2014 JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVol.1 No.1Vol.1Jul.–Dec. 2014ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJul.–Dec. No.1ERA’S
REVIEW ARTICLE 


                    CYTo loGY oF ADRENAl lESIoNS

                                      Prof. Manoj Jain
                            Department of Pathology, SGPGIMS, Lucknow


ABSTRACT
                                                                          Address for Correspondence
Cystic and solid lesions in the adrenal glands commonly present as mass lesions and have varied Prof. Manoj Jain
etiology as infectious diseases, benign eysts, adrenal neoplastic lesions and metastasis. Smaller Department of Pathology
sized and nonfunctional small adrenal lesions, incidentaloma,are being picked up with the Sanjay Gandhi Post Graduate 
advancement in the radiological diagnostic modalities and widespread use of CT scans and USG. Institute of Medical Sciences
                                                                                ucknow, India.
Main use of the FNA of adrenal lesions is to ascertain origin and character of cystic and solid LPhone No. : 0522–2494244, 
adrenal masses, distinguishing benign adrenal nodules from metastatic tumors and diagnosis of E–mail : mjain@sgpgi.ac.in
infectious diseases commonly presenting as adrenal insufficiency (disseminated histoplasmosis). 
Radiological guided FNAC of adrenal gland provides an easy and quick method for the diagnosis 
of these lesions.

Key Words : Adrenal gland, Mass lesions, Guided FNAC, Cytology.




INTRoD UCTIoN

A working knowledge of the pathophysiology of the gland 
and familiarity with the clinical and laboratory data are 
important while dealing with FNAC of adrenal lesions and 
examining the gross and microscopic features of the biopsied 
or resected adrenal gland. Vastly different pathophysiologic 
mechanisms may lead to the same clinical syndromes. With 
the advancement of imaging modalities and smaller size 
of sampled adrenal gland (core needle biopsies/ guided 
FNAC) and picking up and resection of non–functional 
incidentelomas, poses additional diagnostic challenges to the 
pathologist. (1)Figure 1. Part of adrenal gland and corresponding  hormones and 

BRIEF ANAToMYrelated syndromes

The adrenal glands are paired endocrine organs consisting of 
both cortex and medulla, which differ in their development, shape and is gray–tan and <10% of gland volume (1% in 
structure, and function. In the normal adult each adrenal gland neonates) and is more prominent with cortical atrophy. (2)
measures approximately 5 × 3 × 1 cm. Left gland is crescentic Laboratory evaluation of adrenocortical function: Blood 
and right gland is pyramidal in shape in adults. Normal weight Levels:
in adults is 4–6 grams each after dissection of fat, acute stress 
reduces lipid content and weight, prolonged stress induces Peptides: The plasma levels of ACTH, angiotensin II, Plasma 
hypertrophy and hyperplasia and increases weight. Adrenal Corticotropin–Releasing Hormone
gland has a complete fibrous capsule, which may merge with Steroids: Cortisol and aldosterone are both secreted 
capsule of kidney (either gland), and liver (right sided gland). episodically. Measurement of the sulfate conjugate of DHEA 
Beneath the capsule of the adrenal is the narrow layer of zona may be a useful index of adrenal androgen secretion. (3)
glomerulosa (ZG). An equally narrow zona reticularis (ZR) 
abuts the medulla. Intervening is the broad zona fasciculata Urine Levels: Measurement of urinary free cortisol 
(ZF), which makes up EJMRabout 75% of the total cortex. Cortex Stimulation Tests: are useful in the diagnosis of hormone 
is bright yellow due to lipid. ZG is composed of small angular deficiency (adrenal insufficiency) states.
cells with a high nuclear to cytoplasmic ratio, ZF with large Tests of Glucocorticoid Reserve: Within minutes after 
clear lipid laden cells arranged in columns and ZR comprises administration of ACTH, cortisol levels increases. This 
eosinophilic (compact) cells with little lipid storage arranged responsiveness can be used as an index of the functional 
in cord around vascular sinusoids. Medulla has ellipsoid reserve of the adrenal gland for production of cortisol. (4)


1415 2014 JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVol.1 No.1Vol.1Jul.–Dec. 2014ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJul.–Dec. No.1ERA’S


                                                    Neuroblastoma
Tests of Mineralocorticoid Reserve and Stimulation of the 
Renin–Angiotensin System: When the dietary sodium intake 
is normal, stimulation testing requires the administration of Ganglioneuroma
                                                      Ganglioneuroblastoma (malignant ganglioneuroma)
a potent diuretic, such as 40–80 mg furosemide, followed by 
                                                  Adrenal Lymphoma
2–3h of upright posture. The normal response is a two– to 
                                                   Metastasis in adrenal gland
fourfold rise in plasma aldosterone levels. (11, 12, 14)
                                                  Adrenal cysts
Suppression Tests: Suppression tests to document hyper–
                                                  Adrenal myelolipoma
secretion of adrenal hormones, involve measurement of the 
                                                  Adrenal infection
target hormone response after standardized suppression of its 
tropic hormone. (13, 17, 18)
                                                Adrenocortical begign lesions (adenoma/nodular 
Indications of FNA in adrenal lesion: Main use of FNA of hyperplasia): Adrenal hyperplasia and adenoma or 
adrenal lesions is to ascertain origin and character of cystic & indistinguishable on cytology. Cytomorphology of benging 
solid adrenal masses, distinguishing benign adrenal nodules adrenal cortical nodule or adenoma reveals numerous naked 
from metastatic tumors (the adrenal gland is a common nuclei on a “frothy”, granular background and occasional intact 
site of metastasis from tumors elsewhere in the body) and cells with indistinet cell border and bubbly cytoplasm. (18)
diagnosis of infectious diseases commonly presenting as 
adrenal insufficiency (disseminated histoplasmosis). With Adrenocortical carcinoma: Differentiation from 
widespread use of CT scans & USG, many smaller lesions of adrenocortiocal adenoma and adrenocortical denmoma 
adrenal (incidentalomas)are being pickup and subjected to requires Weiss criteria on histology. Cytomorphological 
guided FNA/ trucut biopsies. (14, 18)features which indicates adrenocrotical carcinoma are 
                                                numerous isolated cell with intact cytoplasm, presence of 
Procedure & usefulness of FNA in adrenal lesions: FNA moderate to marked nuclear atypia, mitosis, atypical mitosis 
of adrenal gland is done under imaging (CT/US guided) by and necrotic debris. To differentiate adrenocortical carcinoma 
either percutaneously or by Direct/ transhepatic approach. from renal cell carcinoma, pheochromoctyoma and metsasis, 
Relatively safe procedure and complications include mild–use of immunocytochemistry is very important. (Table 1). (14).
minimal hematuria, self–limited hypotension and bradycardia. 
Rare serious complications include pneumothorax and Table 1 : Immunostains in adrenal lesions:
hemothorax. FNA smears of adrenal should be very gently PHEoCHRoMoCYToMA (INTRA–ADRENAl 
smeared because adrenal cortical cells have extremely fragile PARAGANGlIoMAS):
cytoplasm. Guided FNA smears are dry and wet fixed and 
stained with MGG, Papanicolaou & H & E stains. Cell blocks A presumptive diagnosis of pheochromocytoma is based 
may be prepared to perform immunohistochemistry, which on the combination of an adrenal mass, hypertension, 
is at times crucial in differentiating adrenocortical lesions and elevated blood and urinary levels of catecholamines. 
with metastasis in adrenal gland. (15, 17)Cytologic preparations are highly cellular and contain cells 

FNA in adrenal lesions has an accuracy of around 97%, and arrangedpleomorphism in loose can clusters be marked, and as with isolated small polygonal cells. Cellular cells  
good negative predictive value, particularly for lesions larger admixed with large spindle–shaped cells with abundant 
than 3 cm. False–positive results are uncommon. Rarely, fibrillary cytoplasm. Nuclei are pleomorphic and irregular 
the cells of a benign adrenal nodule or adenoma may be in contour. The chromatin is finely stippled; intranuclear 
misinterpreted as metastatic small cell carcinoma. The non cytoplasmic pseudoinclusions and prominent nucleoli may 
diagnostic rate is around 14%. (16)be present. Red cytoplasmic granules may be present on 

ADRENAl INCIDENTEloMA:MGG stain. With alcohol–fixed, Pap–stained preparations, the 
                                                cytoplasm has a characteristic, deep red–to–purple, granular 
Advancements in medical imaging have led to the incidental appearance. Pheochromocytoma can resemble an adrenal 
discovery of non–functional adrenal masses of varying cortical neoplasm. Immunostains help in differentiating 
sizes (incidentalomas) in asymptomatic individuals (or in these lesions (Table 1). (20)
individuals in whom the presenting complaint is not directly 
related to the adrenal gland. Incidence is approximately ADRENAl MYElolIPoMA:
4%. They are usually detected after 35 years of age. The vast Adrenal myelolipoma are uncommon benign neoplasm 
majority of adrenal incidentalomas are small non–secreting and composed of adipose tissue and benign hematopoietic 
cortical adenomas of no clinical importance. (17)elements. FNA smears show fat with interspersed marrow 
            EJMR
Adrenal lesions:elements including nucleated red blood cells, megakaryocytes, 
Adrenocortical hyperplasia, nodular hyperplasiaand granulocytes and their precursors (all three lineages). 
Adrenal cortical adenomas, Conn’s adenomaDifferential diagnosis includes angiomyoliopma of the 
Adrenocortical carcinomakidneyelements  andwhich absence is distinguished of smooth by  musclepresence cells of  andhematopoietic negative  
Pheochromocytoma (intra–adrenal paraganglioma)HMB45 immunostain. (21)


                                            1617 2014 JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVol.1 No.1Vol.1Jul.–Dec. 2014ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJul.–Dec. No.1ERA’S


METASTATIC TUMoRS IN ADRENAl GlAND:RCC. Metastatic adenocarcinomas from the lung, kidney, 

FNA of the adrenal gland is useful to confirm or rule out an breast, and other sites can look like an adrenal cortical 
adrenal metastasis in a patient with a history of cancer and carcinoma. Immunostains are helpful in distinguishing 
also in distinguishing metastatic tumor nodules with benign adrenocortical lesions from metaststasis eg; TTF–1 for 
adrenocortical conditions. The most common metastases metastatic adenocarcinoma or small cell carcinoma of the 
encountered by FNA are from lung cancers, melanoma, and Lung, S–100 and HMB–45 for melanoma (Table 1). (5, 6)

Table 1 : Immunostains in adrenal lesions:

              Adrenocortical Ca /adenoma hyperplasia Pheochrome–cytoma Renal Cell carcinoma Metastasis

Vimentin+–++/–

  CK––++/–

EMA––++/–

Chromogranin–+–+/–

Inhibin+–––

A103/Melan A+–––

Calretinin+–––


Adrenal infections: are usually part of systemic disease and 
any infection can occur in the adrenal glands. (7)

Tuberculosis accounts for approx 70% of Addison’s disease 
in developing countries. On FNA tuberculosis of adrenal 
show extensive caseating necrosis and poorly formed 
granulomatous response. (8)

Fungal infections of adrenal are discovered in working up a 
PUO or adrenal cortical insufficiency. Adrenal insufficiency 
usually occurs when >90% of the adrenal is destroyed. fungal 
infections of adrenal include histoplasmosis, blastomycosis, 
coccidiomycosis and cryptococcosis. Commonest fungal 
infection of adrenal is histoplasmosis. Disseminated 
histoplasmosis presents as bilateral adrenal mass and  
may present as adrenal insufficiency. On cytomorphology Figure 2. Guided FNA smear from adrenal showing large atypical 
histoplasomosis show caseating necrosis, blunted polygonal cells from case of adrenal cortical carcinoma. 
granulomatous response and organisms may aggregate in (MGG X100 original magnification)
macrophages. Characteristic features of histoplasma are 
tiny 2– to 4–μm oval yeasts that reproduce by budding and 
parasitize macrophages. Awareness of histoplasmosis and 
early diagnosis with FNA is important as timely antifungal 
treatment (amphotericin B) prevents mortality and morbidity 
(Table 2). (9, 10)

Table 2 : Adrenal histoplasmosis at SGPGI Experience

  Period (2006–2009)
  M:F8:0
  AgeMedian 55 yrs ; range (45–66 years)
Fever, Wt LossAll cases
Bilateral adrenal  8/8 Figurepolygonal 3.  Guidedcells from FNA case smear of adrenal from adrenal lymphoma. showing  large  atypical 
enlargement 
Adrenal Insufficiency EJMR3/8(MGG X100 original magnification) 
  DiagnosisGuided FNA 6/8, Histology 2/8 
  Treatment:Amphotericin B–2weeks, followed by 
                      Itraconazole– 1year.




1617 2014 JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVol.1 No.1Vol.1Jul.–Dec. 2014ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJul.–Dec. No.1ERA’S


                                              7. Dusenbery D, Dekker A: Needle biopsy of the adrenal gland: 
                                                    retrospective review of 54 cases. Diagn Cytopathol 1996; 
                                                    14:126–134.

                                              8.  Kindelberger D, Cibas ES: Evaluating metastatic carcinoma to 
                                                  the adrenal: Utility of fine needle aspiration. Pathology Case 
                                                    Reviews 2005; 10:257–262.

                                              9. Saboorian MH, Katz RL, Charnsangavej C: Fine needle 
                                                    aspiration cytology of primary and metastatic lesions of 
                                                  the adrenal gland. A series of 188 biopsies with radiologic 
                                                    correlation. Acta Cytol 1995; 39(5):843–851.

                                              10. Settakorn J, Sirivanichai C, Rangdaeng S, et al: Fine needle 
                                                    aspiration cytology of adrenal myelolipoma: Case report and 
                                                    review of the literature. Diagn Cytopathol 1999; 21:409–412.

                                              11. Medeiros LJ, Weiss LM: New developments in the pathologic 
                                                    diagnosis of adrenal cortical neoplasms. A review. Am J Clin 

Figure. 4. Guided FNA smear from a case of adrenal insufficiency Pathol 1992; 97:73–83.
showing tiny oval budding yeasts inside and outside macrophage 12. Weiss LM: Comparative histologic study of 43 metastasizing 
(H&E X1000 original magnification)and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg 
                                                    athol 1984; 8:163–169.
CoNClU SIoNP
                                              13. Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, et.al: Weiss system revisited: 
A proper clinical workup and correlation with laboratory A clinicopathologic and immune–histochemical study 
parameters and radiological findings are essential in of 49 adrenocortical tumors. Am J Surg Pathology 2002; 
interpretation of FNA in adrenal lesions. Guided FNAC in 26(12):1612–1619.
adrenal lesions helps in differentiating adrenal neoplasm 14. Wu HH, Cramer HM, Kho J, et al: Fine needle aspiration 
from metastasis in adrenal gland. Common infections in the cytology of benign adrenal cortical nodules. A comparison 
adrenal gland include adrenal Histoplasmosis and adrenal of cytologic findings with those of primary and metastatic 
tuberculosis. FNA plays major role in early diagnosis of adrenal malignancies. Acta Cytol 1998; 42:1352–1358.
adrenal infections.15. Baguet JP, Hammer L, Tremel F, et al: Metastatic 

REFERENCESpheochromocytoma:treatment by arterial Risks embolization. of diagnostic Hum needle Hypertens puncture  2001;  and 

1. J ain M, Kapoor S, Mishra A, Gupta S, Agarwal A. Weiss criteria 15:209–211.
in large adrenocortical tumors: a validation study. Indian 16. Jorda M, De MB, Madji M: Calretinin and inhibin are 
Journal of Pathology and Microbiology. 2010;53(2):222–6.useful in separating adrenocortical neoplasms from 

2. Agarwal A, Mehrotra PK, Jain M, etal. Size of the tumor and pheochromocytomas.  Appl Immunohistochem Mol Morph  
pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score (PASS): 2002; 10:67–70.
can they predict malignancy? World journal of surgery. 2010; 17. Wadih G E,  Nance  K  V,  Silverman  J  F: Fine needle aspiration 
34 (12): 3022–8.cytology of the adrenal gland. Fifty biopsies in 48 patients.  

3. Fassina AS, Borsato S, Fedeli U. Fine needle aspiration Arch Pathol Lab Med  1992 ;  116 (8) : 841–846.
cytology (FNAC) of adrenal masses. Cytopathology. 2000 18. Ferry JA, Harris NL, Papanicolaou N, Young RH: Lymphoma 
Oct;11(5):302–11.of the kidney.  Am J Surg Pathol  1995; 19:134–144.

4. Dhawan SB, Aggarwal R, Mohan H, Bawa AS Adrenocortical 19. Deodhare  S, Saap M: Adrenal histoplasmosis : Diagnosis by fine 
carcinoma: diagnosis by fine needle aspiration cytology. Indian needle aspiration biopsy.  Diagn Cytopathol  1997; 17:42–44.
J Pathol Microbiol. 2004 Jan;47(1):44–5.

5. Silverman SG, Mueller P. R, Pinkney L. P, et. al: Predictive 20. S haluon Guided Sinha, FNA. Manoj Cytocon Jain.  Adrenal 2009 29th Histoplasmosis Annual Conference Diagnosed of  
value of image – guided adrenal biopsy: Analysis of results of Indian Academy of Cytologists. 12th – 15th December 2009, 
biopsies. 101 Radiology 1993; 187(3):715–718.Chandigarh

6. DeAgustin P, Lopez – Rios F, Alberti N, et.al : Fine needle 21. Jaiswal S, Vij M, Chand G, Misra R, Pandey R. Diagnosis of adrenal 
aspiration biopsy of the adrenal glands: A ten year experience. histoplasmosis by fine needle aspiration cytology: an analysis 
Diagn Cytopathol 1999; 21:92–97.based on five cases. Cytopathology.2011;Oct;22(5):323–8
            EJMR







                                            1819