ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVOL.2 NO.1
Review Article


CURRENT PERSPECTIVE OF THERAPIES TO GLIOMAS EXPRESSING 

                      HEPATOCYTE GROWTH FACTOR


                        C. Rory Goodwin, Nancy Abu–Bonsrah, 
                           Christine Boone, Bachchu Lal
              Department of Neuro–oncology, Hugo Moser Research Institute at 
                            Kennedy Krieger, Baltimore, USA
      Department of Neurosurgery, The Johns Hopkins University School of Medicine, 
                                    Baltimore, USA



                                                                  Address for correspondence 
ABSTRACT
This paper present about Glioblastma multiforme (GBM) is the most common 
                                                                      Dr. Bachchu Lal
malignant  brain tumor of the central nervous system (CNS), the purpose is to 
                                                                  Department of Neurosurgery
investigate the scatter factor/hepatocyte growth factor (SF/HGF) and other 
                                                                The Johns Hopkins University 
current perspective therapies involved in the therapeutic interventions of CNS 
                                                              School of Medicine, Baltimore, USA 
tumours which would provide excellent tumor control and regression, and may 
                                                                Email: lal@kennedykrieger.org
improve the prognosis and quality of life of patients with neurological tumours.


Keyword: Gliomas, hepatocyte growth factor, therapeutic intervention, prognosis

INTRODUCTION
 
                                            been shown to be influenced by the altered expression of 
Glioblastoma multiforme is the most common malignant 
                                            growth factors/cytokines and their receptors. These growth 
brain tumor with a 2–year survival rate of 26.5% for 
                                          factors include, but are not limited to, vascular endothelial 
patients treated with surgery, radiation and 
                                            growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), 
temozolomide. The median age at diagnosis is 64 years; 
                                            platelet– derived growth factor (PDGF) and recently 
(1) however, it is the second most common cause of 
                                            recognized hepatocyte growth factor (HGF) also known as 
cancer related deaths in young adults (2). Despite 
 
                                            scatter factor (SF) and its only known receptor c–Met(6–
advances in surgery, chemotherapy, radiotherapy and the 
                                          10). As such, targeting these receptor tyrosine kinase 
development of novel treatments such as the slow–
                                            systems is expected to yield substantial improvement in the 
release polymer, Gliadel and the vascular endothelial 
                                            patient's prognoses. Furthermore, recent advances in 
growth factor (VEGF) inhibitor, Avastin, the prognosis 
                                            targeted molecular therapies have uncovered complex 
for patients with malignant gliomas has improved only 
                                            interactions between cell surface receptors and intracellular 
slightly over the past few decades with a median survival 
                                            signaling second messenger systems. Signal transduction 
of less than 15 months. The malignant phenotype 
                                            pathways can influence tumor phenotypes, which include 
associated with glioblastoma includes rapid and 
                                            tumor cell proliferation, apoptotic cell death, tumor 
uncontrolled growth of glial cells, impaired cell death, 
                                            angiogenesis and cellular interactions with the surrounding 
distant invasion and migration of glioma cells into the 
 
                                            extracellular matrix(11–13). The fundamental 
surrounding brain. The combination of chemotherapy 
                                            characteristics of the tumor cell is to survive and grow 
and radiation has demonstrated an important role in the 
                                            beyond normal homeostatic environment. Recent research 
treatment of glioblastoma, with substantial benefits 
                                          interests have focused on the development of inhibitors 
when compared with either treatment alone (3). The side 
                                            targeting these signaling pathways to inhibit growth of 
effects of radiation, such as the radio–necrosis that may 
                                            tumor cells and also reducing side effects. Several small 
occur beyond certain doses, or systemic effects of 
                                            molecule inhibitors have been developed and demonstrated 
chemotherapeutic agents such as procarbazine, 
                                            profound effects in other cancer subtypes such as myeloid 
lomustine and vincristine limit the overall effectiveness 
                                            leukaemia(14) and lung cancer (15). This review discusses 
of these therapies in the treatment of glioblastoma, when 
            EJMR
                                          the use of receptor tyrosine kinase (RTK) targeted therapies 
used in isolation (4,5).
                                          in patients diagnosed with glioblastomas that express  
 
                                            (HGF) and it's receptor c–Met (HGF:c–Met). 
 The malignant progression of glioblastoma has 




                                        12                          ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJan.–June.2015VOL.2 NO.1


                                            and/or c–Met show increased malignant potential in– vitro 
HEAPATOCYTE GROWTH FACTOR AND ITS 
                                          and in animal models (29,30). Conversely, down–
ONLY KNOWN RECEPTOR C–MET
                                            regulation of c–Met and/or HGF correlates with decreased 
Scatter factor (SF) was originally characterized in 1987 
                                            tumorigenicity in animal models (31). The c–Met gene is 
as a fibroblast–derived epithelial cell motility factor and 
                                            amplified in some human tumors and germline–activating 
also as hepatocyte growth factor, a potent mitogen of 
                                            mutations have also been found in both inherited and 
primary cultured hepatocytes in 1989. The gene 
                                            sporadic forms of some cancers, such as renal papillary 
encoding HGF is located on chromosome 7q21.1 (19). 
                                            carcinoma (32–34).  More recently, it has been shown that 
HGF is a multifunctional and multi–domain, 
                                            c–Met amplification serves as an escape mechanism for 
heterodimeric, plasminogenrelatedheparinbinding 
                                          lung carcinomas that initially respond and then become 
glycoprotein. HGF contains a 69KDa αchain with four 
                                            resistant to epidermal growth factor receptor (EGFR)  
kringledomains, and a 34kDa β chain, containing a 
                                            inhibitors (35).
serine protease–like domain with no enzymatic activity 
(16,20,21).  The only known receptor for HGF is c–
                                            HGF:C–MET IN GLIOBLASTOMAS
Met, a transmembranous RTK that is also a proto–
                                            Almost all human glioblastoma specimens studied express 
oncogene. C–Met is a 190KDa, disulfide–linked 
                                            c–Met and 50% of them express HGF. Lamszus et al(36) 
heterodimer, which is formed by cleavage of a 
                                            analyzed 74 human clinical low or high–grade glioma 
precursor protein at furin site located between residue 
                                            samples and showed that nearly all the high grade gliomas 
307 and 308. C–Met contains a 50KDa extracellular α–
                                            expressed HGF (36). HGF levels were reported to be 
subunit linked by a disulfide bridge to a 140KDa 
                                            significantly higher in high grade gliomas compared with 
tyrosine like β–subunit. The beta–chain traverses the 
                                            lower grades and HGF/c–Met expression levels were often 
membrane and contains the cytoplasmic kinase domain 
                                            correlated with poor prognosis (36–38). At the cellular 
and a carboxy terminal that are essential for its 
                                            level, HGF can exert its effects in an autocrine and/or 
downstream signal transduction (20,22,23). The alpha 
                                            paracrine manner via c–Met activation protecting cells 
subunit of the c–Met receptor is extra–cellular along 
                                          from death by cytotoxic agents, and also enhancing 
with the first 212 residues of the beta subunit that binds 
                                            invasion, tumor cell proliferation, angiogenesis and 
with HGF. 
                                            inhibiting apoptosis (37,39). HGF gene transfer to glioma 
                                          cells enhances malignant progression, tumor growth and 
HGF:C–MET: BIOLOGICAL  FEATURES
                                            tumor associated angiogenesis, while inhibition of HGF or 
HGF and c–Met are expressed in a wide range of 
                                            c–Met inhibits glioma growth both in–vitro and in– vivo 
normal human tissues and each plays an important role 
                                            (30,31,40,41). HGF and c–Met gene knockdown in vivo 
in morphogenesis, organogenesis, wound healing, and 
                                          via U1/Ribozymes (a chimeric transgene designed to 
tissue regeneration (24,25). Analysis of HGF or c–Met 
                                            inhibit HGF or c–Met expression) inhibits established 
knockout mice demonstrates identical phenotypes 
                                            glioma growth and prolongs survival in nude mice bearing 
with aberrations in development with severely 
 
                                            intracranial HGF–expressing gliomas(31). Because of the 
impaired placentas and livers and mice dying within 
                                            compelling evidence in support of HGF/c–Met's role in 
uterus (20,26). HGF regulates various developmental 
                                            brain tumor malignancy, treatments aimed at this 
processes via epithelial mesenchymal interactions. 
                                            receptor/cognate ligand system have received 
During development, c–Met is expressed on the 
                                            considerable attention. Several small molecule inhibitors 
epithelial cells of many organs, while HGF is 
                                            have been developed to target this signal transduction 
produced by adjacent mesenchymal cells (27). HGF 
                                            pathway. Christensen et al(42) developed a small 
and c–Met expression levels are upregulated in injured 
                                            molecule c–Met tyrosine kinase inhibitor (PHA–6655752), 
organs such as the heart, liver and kidney. HGF and c–
                                          with anti–tumor activity in a systemic xenograft cancer 
Met promote cell proliferation and migration and also 
                                            model (42).
inhibit cell death  (20,28). 

                                          RTK THERAPEUTICS
HGF:C–MET IN CANCER
                                            Targeting growth factors or their receptors, through 
Over activation and/or dysregulation of HGF/c–Met 
                                            directed therapeutics is a treatment option that has 
signaling correlate with poor prognosis in patients 
                                            produced exciting results, so far. Small molecule 
diagnosed with many human malignancies (20). 
            EJMR
                                            inhibitors such as gefitinib and erlotinib bind to the 
Furthermore, the expression levels of these two 
                                            intracellular tyrosine kinase domain of the epidermal 
proteins correlate with an increased malignant 
                                            growth factor receptor competing with adenosine 
phenotype in numerous carcinomas and human solid 
                                            triphosphate (43). Gefitinib and erlotinib have shown 
tumors. Several lines of experimental evidence 
                                            promise in non–small cell lung adenocarcinoma, and 
support HGF/C–Met's role in malignancy. For 
                                            preclinical studies have demonstrated evidence of 
instance, tumor cells engineered to overexpress HGF 


                                          13      CURRENT PERSPECTIVE OF THERAPIES TO GLIOMAS EXPRESSING HEPATOCYTE GROWTH FACTOR


                                              influence on glioma sensitivity to anti–HGF 
effectiveness in a wide variety of solid tumors. Both 
                                              therapeutics. 
drugs have shown a modest benefit in glioma clinical 
trials initially, but further studies demonstrated 
                                              CURRENT PERSPECTIVE
conflicting data and disappointing clinical responses 
                                            If the HGF:c–Met pathway was the only driver of 
(44). Several small molecule c–Met tyrosine kinase 
                                              glioblastomas malignancy, then the above–mentioned 
inhibitors have also been developed that inhibit c–Met–
                                              therapeutic interventions would provide excellent 
dependent phenotypes in– vitro, in–vivo and clinical 
                                            tumor control and/or regression, in addition to 
trials with these molecules are on the horizon (42,45–
                                              increasing the quality of life of patients; unfortunately 
47).
                                            for a significant number of patients, this notion does not 
                                            hold true. Only a subset of primary human tumors 
Monoclonal antibodies, another approach to targeting 
                                            express elevated levels of HGF and anti–HGF therapy is 
RTKs and their ligands, have shown promise against a 
                                              presumed to only be effective when HGF levels are 
wide variety of neoplasms. There are about 20 mAbs 
                                            elevated. Several studies have demonstrated that 
approved for clinical use in the USA, with eight 
                                              primary human gliomas express a wide array of growth 
currently approved for cancer therapy. Some of the most 
                                            factors and receptor tyrosine kinase systems that can 
successful mAbs are Trastuzumab (Herceptin®), a mAb 
                                              contribute to parallel activation of signal transduction 
directed to the HER–2 receptor for treatment of breast 
                                            pathways in malignant gliomas (47,55). Several studies 
cancer; Cetuximab (Erbitux®), an anti–EGF receptor 
                                            have investigated the oncogenic signaling pathways 
mAb for treatment of colon cancer; and Bevacizumab 
                                            involved in malignant glioma formation and 
(Avastin®), an antibody to (VEGF) also used to treat 
                                              progression and examined the tumor growth and 
colon cancer, lung cancer, and glioblastoma. 
                                              oncogenic signaling responses to anti–HGF therapeutics 
                                                      ++
                                            in an HGF/c–Met glioma model that express co–
ANTI–HGF  THERAPEUTICS
                                              activated receptor tyrosine kinases, such as EGFRvIII, 
Recently, Galaxy Biotech developed a neutralizing 
                                            c–Kit, and PDGFR (47,55,56). As the armamentarium of 
murine mAb (mL2G7) against human HGF and found 
                                            drugs and treatment strategies for malignant gliomas 
potent in–vitro and in–vivo activity of mL2G7 against 
                                              expands, it is imperative that we understand the 
human HGF–expressing glioma xenografts (48). The 
                                              underlying mechanisms by which these therapies act. 
Laterra lab in collaboration with Dr. Kim found that 
                                              Understanding the genetic determinants of response, as 
systemic mL2G7 therapy showed robust inhibition of 
                                            well as the underlying treatment mechanisms will allow 
growth in an intracranial U87MG glioma (HGF+/c–
                                            us to harness the full potential of these agents in order to 
Met+ human glioma). Anti–HGF therapeutics also 
                                            find a cure for this disease.
inhibited blood vessel density, tumor cell proliferation 
and induced apoptosis. Galaxy Biotech has humanized 
                                              CONFLICT OF INTEREST
L2G7 (huL2G7, TAK–701), which is under clinical 
                                            The authors declare that they have no competing 
trials. Several pharmaceutical companies have followed 
                                            interests.
suit developing neutralizing fully humanized anti–HGF 
mAb that have similar anti–tumor activity against 
glioma xenografts models (49). These clinical 
                                              REFERENCES
associations and experimental data have stimulated the 
                                            1. Schwartzbaum JA, Fisher JL, Aldape KD et al.  
development of agents to therapeutically target HGF:c–
                                                      Epidemiology and molecular pathology of glioma. 
Met signaling.  
                                                    Nature clinical practice Neurology 2006: 2: 494–503.

Despite the strong association between HGF/c–Met 
                                            2. Primary Brain Tumors in the United States, 
expression levels and tumor grade/poor outcomes, it is 
                                                    Statistical Report, Years of Data Collected. In. 
                                  ++
likely that the growth of only a subset of c–Met/HGF 
                                                    Hinsdale: Central Brain Tumor Registry of the 
tumors will depend on the c–Met pathway and respond 
                                                    United States;  2000–2004:1–62 :2008.
to L2G7. Tumor–promoting mutations in parallel 
mitogenic pathways such as EGFR amplification, 
                                            3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al.  
PDGFRA amplification, and EGFRvIII expression are 
                                                      Radiotherapy plus concomitant and adjuvant 
            EJMR
                                                    temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 
commonly observed in malignant gliomas (50–52). 
                                                    2005:352: 987–996 
Also, oncogenic mutations at points downstream of c–
Met activation such as loss of the tumor suppressor 
                                            4. Stewart LA.Chemotherapy in adult high–grade 
PTEN, which leads to over–activation of Akt, can occur 
                                                    glioma: a systematic review and meta–analysis of 
(53,54). The relatively high frequency of these 
                                                    individual patient data from 12 randomised trials. 
genotypes makes it imperative that we understand their 
                                                    Lancet  2002:359: 1011–1018 


                                          14                          ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJan.–June.2015VOL.2 NO.1


                                            17. Miyazawa K, Tsubouchi H, Naka D et al.  Molecular 
5. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of 
                                                    cloning and sequence analysis of cDNA for human 
radiotherapy with concomitant and adjuvant 
                                                    hepatocyte growth factor. Biochemical and 
temozolomide versus radiotherapy alone on survival 
                                                    biophysical research communications 1989:163: 
in glioblastoma in a randomised phase III study: 5–
                                                    967–973 
year analysis of the EORTC–NCIC trial. The lancet 
oncology 2009:10: 459–466 
                                            18. Stoker M, Gherardi E, Perryman M et al. Scatter 
                                                    factor is a fibroblast–derived modulator of epithelial 
6. Abounader R, Laterra J.  Scatter factor/hepatocyte 
                                                    cell mobility. Nature  1987:327: 239–242 
growth factor in brain tumor growth and 
angiogenesis. Neuro–oncology 2005:7: 436–451 
                                            19. Saccone S, Narsimhan RP, Gaudino G et al.  
                                                    Regional mapping of the human hepatocyte growth 
7. Berkman RA, Merrill MJ, Reinhold WC et al.  
                                                    factor (HGF)–scatter factor gene to chromosome 
Expression of the vascular permeability 
                                                    7q21.1. Genomics  1992: 13: 912–914 
factor/vascular endothelial growth factor gene in 
central nervous system neoplasms. J Clin 
                                            20. Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E et al.  Met, 
Invest1993: 91: 153–159 
                                                    metastasis, motility and more. Nature reviews 2003: 
                                                    4: 915–925 
8. Maxwell M, Naber SP, Wolfe HJ et al.  Expression of 
angiogenic growth factor genes in primary human 
                                            21. Lokker NA, Mark MR, Luis EA et al. Structure–
astrocytomas may contribute to their growth and 
                                                    function analysis of hepatocyte growth factor: 
progression. Cancer research  1991:51: 1345–1351 
                                                    identification of variants that lack mitogenic activity 
                                                    yet retain high affinity receptor binding. The EMBO 
9. Nister M, Claesson–Welsh L, Eriksson A et 
                                                    journal  1992:11: 2503–2510 
al.Differential expression of platelet–derived growth 
factor receptors in human malignant glioma cell 
                                            22. Gherardi E, Youles ME, Miguel RN et al.  
lines. J Biol Chem  1991:266: 16755–16763 
                                                    Functional map and domain structure of MET, the 
                                                    product of the c–met protooncogene and receptor for 
10. Shweiki D, Itin A, Soffer D et al. Vascular 
                                                    hepatocyte growth factor/scatter factor. Proceedings 
endothelial growth factor induced by hypoxia may 
                                                    of the National Academy of Sciences of the United 
mediate hypoxia–initiated angiogenesis. Nature  
                                                    States of America  2003:100: 12039–12044 
1992:359: 843–845 

                                            23. Park M, Dean M, Kaul K et al.  Sequence of MET 
11. Romashkova JA, Makarov SS. NF–kappaB is a 
                                                      protooncogene cDNA has features characteristic of 
target of AKT in anti–apoptotic PDGF signalling. 
                                                    the tyrosine kinase family of growth–factor 
Nature  1999:401: 86–90 
                                                    receptors. Proceedings of the National Academy of 
                                                    Sciences of the United States of America 1987: 84: 
12. Tsatas D, Kanagasundaram V, Kaye A et al.  EGF 
                                                    6379–6383 
receptor modifies cellular responses to hyaluronan 
in glioblastoma cell lines. Journal of clinical 
                                            24. Di Renzo MF, Narsimhan RP, Olivero M et al.  
neuroscience : official journal of the Neurosurgical 
                                                    Expression of the Met/HGF receptor in normal and 
Society of Australasia  2002:9: 282–288 
                                                    neoplastic human tissues. Oncogene 1991:6: 1997–
                                                    2003 
13. Tsatas D, Kaye AH.  The role of the plasminogen 
activation cascade in glioma cell invasion: a review. 
                                            25. Birchmeier C, Gherardi E.  Developmental roles of 
Journal of clinical neuroscience : official journal of 
                                                    HGF/SF and its receptor, the c–Met tyrosine kinase. 
the Neurosurgical Society of Australasia  2003:10: 
                                                    Trends in cell biology  1998:8: 404–410 
139–145 

                                            26. Sachs M, Brohmann H, Zechner D et al.  Essential 
14. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR–ABL 
                                                    role of Gab1 for signaling by the c–Met receptor in 
tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N 
                                                    vivo. The Journal of cell biology 2000:150: 1375–
Engl J Med 2001:344: 1084–1086 
                                                    1384 
                                            27. Sonnenberg E, Weidner KM, Birchmeier C.  
15. Baselga J, Albanell J.  Targeting epidermal growth 
                                                    Expression of the met–receptor and its ligand, HGF–
factor receptor in lung cancer. Curr Oncol Rep 2002: 
            EJMR
                                                    SF during mouse embryogenesis. Exs  1993:65: 
4: 317–324 
                                                    381–394 
16. Nakamura T, Nishizawa T, Hagiya M et al.  
                                            28. Michalopoulos GK, DeFrances MC.Liver 
Molecular cloning and expression of human 
                                                    regeneration. Science ,New York, NY  1997:276: 
hepatocyte growth factor. Nature  1989:342: 440–
                                                    60–66 
443 


                                          15      CURRENT PERSPECTIVE OF THERAPIES TO GLIOMAS EXPRESSING HEPATOCYTE GROWTH FACTOR


                                                      factor/hepatocyte growth factor and c–met 
29. Rong S, Segal S, Anver M et al. Invasiveness and 
                                                    expression. J Natl Cancer Inst 1999: 91: 1548–1556
metastasis of NIH 3T3 cells induced by Met–
 
hepatocyte growth factor/scatter factor autocrine 
                                            41. Laterra J, Rosen E, Nam M et al. Scatter 
stimulation. Proceedings of the National Academy 
                                                      factor/hepatocyte growth factor expression 
of Sciences of the United States of America 1994:91: 
                                                    enhances human glioblastoma tumorigenicity and 
4731–4735 
                                                    growth. Biochem Biophys Res Commun 1997:235: 
                                                    743–747 
30. Laterra J, Nam M, Rosen E et al.Scatter 
  factor/hepatocyte growth factor gene transfer 
                                            42. Christensen JG, Schreck R, Burrows J et al. A 
enhances glioma growth and angiogenesis in vivo. 
                                                    selective small molecule inhibitor of c–Met kinase 
Lab Invest 1997:76: 565–577 
                                                    inhibits c–Met–dependent phenotypes in vitro and 
                                                    exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo. 
31. Abounader R, Lal B, Luddy C et al. In vivo targeting 
                                                    Cancer research 2003: 63: 7345–7355 
of SF/HGF and c–met expression via 
U1snRNA/ribozymes inhibits glioma growth and 
                                            43. Halatsch ME, Schmidt U, Behnke–Mursch J et al.  
angiogenesis and promotes apoptosis. Faseb J 
                                                    Epidermal growth factor receptor inhibition for the 
2002:16: 108–110 
                                                    treatment of glioblastoma multiforme and other 
                                                    malignant brain tumours. Cancer treatment reviews  
32. Kuniyasu H, Yasui W, Kitadai Y et al. Frequent 
                                                    2006:32: 74–89 
amplification of the c–met gene in scirrhous type 
stomach cancer. Biochemical and biophysical 
                                            44. Karpel–Massler G, Schmidt U, Unterberg A et al.  
research communications  1992:189: 227–232 
                                                    Therapeutic inhibition of the epidermal growth 
                                                    factor receptor in high–grade gliomas: where do we 
33. Muleris M, Almeida A, Dutrillaux AM et al.  
                                                    stand? Molecular cancer research : MCR 7: 2009 
Oncogene amplification in human gliomas: a 
                                                    1000–1012 
molecular cytogenetic analysis. Oncogene 1994: 9: 
2717–2722 
                                            45. Berthou S, Aebersold DM, Schmidt LS et al. The 
                                                    Met kinase inhibitor SU11274 exhibits a selective 
34. Danilkovitch–Miagkova A, Zbar B.  Dysregulation 
                                                    inhibition pattern toward different receptor mutated 
of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive 
                                                    variants. Oncogene 2004: 23: 5387–5393
tumors. The Journal of clinical investigation 2002: 
 
109: 863–867 
                                            46. Ma PC, Schaefer E, Christensen JG et al.  A selective 
                                                    small molecule c–MET Inhibitor, PHA665752, 
35. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al.  
                                                    cooperates with rapamycin. Clin Cancer Res 2005: 
MET amplification leads to gefitinib resistance in 
                                                    11: 2312–2319 
lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 
(New York, NY) 2007: 316: 1039–1043 
                                            47. Stommel JM, Kimmelman AC, Ying H et al.  
                                                    Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the 
36. Lamszus K, Schmidt NO, Jin L et al.  Scatter factor 
                                                    response of tumor cells to targeted therapies. 
promotes motility of human glioma and 
                                                    Science 2007:318: 287–290 
neuromicrovascular endothelial cells. International 
journal of cancer  1998:75: 19–28 
                                            48. Kim KJ, Wang L, Su YC et al. Systemic anti–
                                                    hepatocyte growth factor monoclonal antibody 
37. Rosen EM, Laterra J, Joseph A et al. Scatter factor 
                                                    therapy induces the regression of intracranial glioma 
expression and regulation in human glial tumors. 
                                                    xenografts. Clin Cancer Res 2006: 12: 1292–1298 
International journal of cancer 1996: 67: 248–255 

                                            49. Burgess T, Coxon A, Meyer S et al. Fully human 
38. Arrieta O, Garcia E, Guevara P et al. Hepatocyte 
                                                    monoclonal antibodies to hepatocyte growth factor 
growth factor is associated with poor prognosis of 
                                                    with therapeutic potential against hepatocyte growth 
malignant gliomas and is a predictor for recurrence 
                                                      factor/c–Met–dependent human tumors. Cancer 
of meningioma. Cancer 2002: 94: 3210–3218 
                                                    research  2006:66: 1721–1729 
39. Bowers DC, Fan S, Walter KA et al. Scatter 
                                            50. Ekstrand AJ, Sugawa N, James CD et al.  Amplified 
  factor/hepatocyte growth factor protects against 
            EJMR
                                                    and rearranged epidermal growth factor receptor 
cytotoxic death in human glioblastoma via 
                                                    genes in human glioblastomas reveal deletions of 
phosphatidylinositol 3–kinase– and AKT–dependent 
                                                    sequences encoding portions of the – and/or C–
pathways. Cancer Res 2000; 2002:60: 4277–4283 
                                                    terminal tails. Proceedings of the National Academy 
                                                    of Sciences of the United States of America 1992:89: 
40. Abounader R, Ranganathan S, Lal B et al.  
                                                    4309–4313 
Reversion of human glioblastoma malignancy by 
U1 small nuclear RNA/ribozyme targeting of scatter 


                                          16                          ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJan.–June.2015VOL.2 NO.1


                                                    breast, and prostate cancer. Science 1997:275: 1943–
51. Sugawa N, Ekstrand AJ, James CD et al. Identical 
                                                    1947 
splicing of aberrant epidermal growth factor 
                                            54. Wang SI, Puc J, Li J et al. Somatic mutations of 
receptor transcripts from amplified rearranged genes 
                                                    PTEN in glioblastoma multiforme. Cancer Res 
in human glioblastomas. Proceedings of the 
                                                    1997: 57: 4183–4186 
National Academy of Sciences of the United States 
of America 1990: 87: 8602–8606 
                                            55. Lal B, Goodwin CR, Sang Y et al. EGFRvIII and c–
52. Wong AJ, Bigner SH, Bigner DD et al. Increased 
                                                    Met pathway inhibitors synergize against PTEN–
expression of the epidermal growth factor receptor 
                                                        null/EGFRvIII+glioblastoma xenografts. Molecular 
gene in malignant gliomas is invariably associated 
                                                    cancer therapeutics 2009: 8: 1751–1760  
with gene amplification. Proceedings of the 
National Academy of Sciences of the United States 
                                            56. Greenall SA, Donoghue JF, Van Sinderen M et al.  
of America 1987: 84: 6899–6903 
                                                      EGFRvIII–mediated transactivation of receptor 
                                                    tyrosine kinases in glioma: mechanism and 
53. Li J, Yen C, Liaw D et al. PTEN, a putative protein 
                                                    therapeutic implications. Oncogene  
tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, 
                                                        2015:10.1038/onc.2014.448






























            EJMR







                                          17