ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHVOL.2 NO.1
Short Communication


      CONTROL OF  MULTI DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS: 

                      PRINCIPLES AND PRACTICES


                                 RajendraPrasad 
  
                          Department of Pulmonary Medicine

  Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003.

                                    Nikhil Gupta

                              Department of Medicine

  Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003. 


INTRODUCTION
                                            prevent their 
Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR–TB) is defined 
                                                                Address for correspondence 
                                            inclusion in the 
as disease due to M. Tuberculosis that is resistant to 
                                            retreatment plan 
Isoniazid (H) and Rifampicin (R) with or without 
                                                                  Prof. RajendraPrasad 
  
                                            (4,5). The other 
resistance to other drugs. MDR–TB has been an area of 
                                                                    Professor and Head
                                            important 
growing concern to human health world wide and posing 
                                                              Department of Pulmonary Medicine 
                                            aspects of history 
a threat to the control of tuberculosis. Current estimates 
                                                              and Director Medical Education
                                            include contacts 
report the prevalence of primary and acquired MDR TB 
                                                              Email.: rprasadkgmc@gmail.com
                                            with known case 
in India is 2.2% and 15 %  respectively. It is estimated 
                                            of resistant 
that 99,000 MDR–TB cases emerge every year in India, 
                                            tuberculosis and 
representing 20% of the global burden. Out of 99,000 
                                            patient's place of 
cases 62, 000 were among notified cases of tuberculosis 
                                            residence which may have a high prevalence of drug 
in India in 2013 (1).
                                            resistance. Though radiological worsening is not a very 
          ,
                                            reliable indicator for predicting drug resistance, it serves to 
An MDR–TB Suspect is defined as a TB patient who fails 
                                            compliment the clinical and bacteriological evidence of the 
a new (Category I) treatment regimen and any 
                                            patient. Change in size of cavities and increase in size of 
retreatment (Category II) patient who is sputum smear 
                                            existing lesions and appearance of new lesions are signs of 
positive at the end of the fourth month of treatment or 
                                            disease progression and activity. The presence of multiple 
later (2,3). Diagnosis of MDR TB is based on clinical, 
                                            or giant cavities and destroyed lung increases the 
radiological and bacteriological evidences. Clinical 
                                            probability of drug resistance.
evidence comprises of the symptoms and signs 
suggestive of TB and past history of anti –tubercular 
                                            The bacteriological evidences  serve as the gold 
therapy. History of prior treatment with antitubercular 
 
                                            standard in the detection of MDR–TB. This is based on 
drugs is most important. The main predictor of resistance
                                            sputum smear microscopy and culture of M. 
to a particular drug is the demonstration of its prior use in 
                                            tuberculosis and drug  susceptibility testing (DST).  
monotherapy for more than one month. To obtain 
                                            Sputum smear microscopy, after starting standard 
evidence of possible inadvertent or direct monotherapy, 
                                              chemotherapy can show a positive, negative or 
it is essential to be meticulous in obtaining the history of 
                                            suboptimal response. While positive response is 
anti–tuberculosis treatment in all patients suspected of 
 
                                            characterized by sputum conversion at 2/3 months of 
MDR–TB.There should be a detailed evaluation into the 
                                            chemotherapy, a negative response could mean 
drugs used, the drug dosages if previous drug 
                                            persistent smear positivity at the end of 3 months of 
prescriptions are available, whether the drugs were fixed 
                                            adequate chemotherapy and a suboptimal response by 
dose combinations or separate drugs, their reliability in 
 
                                            an initial fall in the sputum grade followed by a gradual 
terms of WHO approved bioavailability, whether the 
            EJMR
                                            rise – the so called 'fall & rise' phenomenon while the 
patients were  compliant to these drugs, supervised or 
                                            patient is on anti–tubercular therapy. The last two 
unsupervised treatment and any drug intolerance that 
                                            patterns increase the probability of drug resistant 
included partial or complete drug defaulting. Any real 
                                              tuberculosis. Diagnosis is confirmed by DST from 
masked monotherapy previously received by the patient 
                                            reliable and reputed laboratories under constant quality 
can be identified with reasonably good accuracy and one 
                                            control. However, one has to keep in mind the 
can accurately predict resistance to specific drugs and 
                                            limitation of highly specific DST because the technique 

                                        62                            ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCHJan.–June.2015VOL.2 NO.1


                                              treatment regimens with a consistent approach based 
is complex, difficult to perform accurately even when 
                                              on the hierachy of the five groups of anti–tuberculosis 
skilled personnel are available and laboratory facilities 
                                              drugs. Use any first line oral agent (Ethambutol, 
are of high standard (6). Further one should realize that 
                                              Pyrazinamide, Rifabutin) to which isolate is sensitive, 
laboratories vary in reliability, errors do occur in labs, 
                                              use an injectables (Kenamycin, Amikacin, 
different DST reports are obtained from the same patient 
                                              Capreomycin) and one fluoroquinolones (Ofloxacin, 
from different labs. There is often lack of 
                                              Levofloxacin, , Moxifloxacin) and add as many second 
standardization, coordination and cross checking by 
                                              line bacteriostatic agents (ethionamide/ Prothionamide 
national and international reference laboratories in our 
                                              Cycloserine/ Terizidone, p–aminosalicylic acid) to 
country. Susceptibility testing for isoniazid, rifampicin, 
                                              make atleast four effective drugs. Group five drugs 
fluoroquinolones and the injectables agents is very 
                                                (Bidaquiline,Delamanid, Clofazimine, Linezolid, 
reliable.  For other agents it is less reliable and basing 
                                              Amoxycalv, Thioacetazone, Imipenem/Cilastatin, 
individualized treatments on DST for these agents should  
                                              High dose Isoniazid, Calrithromycin) are not 
be avoided. The Effectiveness or ineffectiveness of a 
                                              recommended for routine use except where as an 
drug cannot be predicted by DST with 100% certainty 
  
                                              adequate regimen is impossible with group (1–4). Do 
(7).Furthermore, the DST to second line drugs (SLD'S)  
                                              not use ciprofloxacin as an anti–tubercular agent. 
is very variable . Keeping above facts in mind it is 
                                              Injectables agent should be continued at least for 6–9 
pertinent that  DST should not be accepted uncritically.
                                              months. It is important that a single drug should never 
                                            be added to a failing regimen and it is ineffective to 
MOLECULAR TECHNIQUE
                                              combine two drugs of the same group or to add a drug 
Molecular techniques have been used for identification 
                                              potentially ineffective because of cross resistance. No 
of resistance associated mutation. WHO with stop TB 
                                              drug should be kept in reserve and the most powerful 
partnership endorsed line probe Assays in low resource 
                                              drugs  should be used initially and in maximum 
countries in 2008. Which can do rapid screening of 
                                              combination so as to ensure that first battle is won and 
patients with MDR–TB risk within 2 days (8). The Xpert 
                                              won permanently. All patients initiated on treatment 
MTB RIF assay endorsed by WHO in 2010  enables 
                                              and their family members should be intensively 
simultaneous detection of Mycobacterium Tuberculosis 
                                              counseled prior to treatment initiation and during all 
and Rifampicin resistance (reliable proxy for MDR TB) 
                                              follow up visits. To reduce the risk of development of 
directly from sputum and other extra pulmonary 
                                              resistance to second line anti tuberculous drugs and 
specimen except blood in less than 2 hours (9). The assay 
                                              promote optimal treatment outcomes, all efforts should 
is robust enough to be performed outside of conventional 
                                            be made to administer treatment under direct 
laboratories at district and sub district level of health 
                                              observation (DOT) over the entire course of treatment. 
system but requires uninterrupted power supply. It 
                                            If DOT is not possible, attempts to ensure treatment 
provides accurate results and can allow rapid initiation of 
                                              adherence should be made by checking empty blister 
MDR TB treatment pending results from conventional 
 
                                              packs during follow up visits every month (15,16). All 
culture and DST (10,11).
                                              measures should be taken to persuade and encourage 
                                              patients not to stop treatment despite all its discomforts 
TREATMENT
                                            as it is the last resort that stands between life and death. 
For treatment  of MDR–TB, standardised, empirical and 
                                  ,
                                              Surgical treatment should be considered as an adjunct 
individualized approaches have been laid down(12–14). 
                                            to chemotherapy whenever applicable and when results 
Individualized treatment based on individual DST and 
                                            of chemotherapy are very unpredictable.
prior treatment history is costly and needs skilled 
 
professionals, standardized treatment is simple, less 
                                              CURRENT PROPOSAL & CONCLUSION
costly and same treatment is given to all patients. 
                                              Current proposal of programmatic management of drug 
Designing an individualized appropriate regimen need 
                                              resistant tuberculosis(PMDT) (2,3,13,14) by WHO 
skill and treatment of MDR–TB  is very difficult in the 
                                              highlights the comprehensive management strategy to 
hands of many physicians with restricted knowledge who 
                                              control MDR TB. Treatment of MDR TB is difficult, 
dare to treat these patients and create worsening 
                                              complicated, much costlier, challenging and needs 
problems. Therefore individualized treatment need 
                                              experience and skills. MDR TB is a man made problem 
specialized physicians experienced in dealing with such 
            EJMR
                                              and its emergence can be prevented by prompt 
cases since this treatment represent the patient's last 
                                              diagnosis and effective treatment of all TB case. 
chance of a cure. Regimen should contain atleast four 
                                              Effective use of first line anti–tuberculosis drugs in 
drugs that are highly likely to be susceptible based on 
                                              every new patients of tuberculosis to prevent the multi–
drug susceptibility test from accredited, reliable 
                                              drug resistant strains and proper use of second line 
laboratories, potency of the available drugs and/or 
                                              drugs to treat patients with MDR TB are the top 
previous intake of anti–tuberculous drugs. Design 


                                          63          CONTROL OF  MULTI DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS:  PRINCIPLES AND PRACTICES


priorities for the proper control of MDR TB. Sound 
                                            8. Lund DI, Zwerling AA, Pai M. Genotype MTB DR
infection control measures to avoid further transmission 
                                             Assays for the diagnosis of multi drug resistant 
of MDR TB and research towards development of new 
                                                      tuberculosis: a meta analysis. ERJ .2008:32, 1165–
diagnostics, drugs and vaccines should be promoted to 
                                                    74.
control MDR–TB.

                                            9. Banada PP, Sivasubramani SK, Blakemore R, 
CONFLICT OF INTEREST
                                                    Boehme C, Perkins MD, Fennelly K, Alland D.  
The authors declare that they have no competing 
                                                      Containment of bioaerosol infection risk by the 
                                                    Xpert MTB/RIF assay & its applicability to point of 
interests.
                                                    care settings. J clin Microbio,2010:48(10), 3551–
REFERENCES 
                                              10. Small PM, Pai M. Tuberculosis diagnosistime for a 
                                                    game change. New Engl J Med .2010:363, 1070–1. 
1. World Health Organization. Global Tuberculosis 
Report 2014.Reportno. WHO/HTM/2014.08.Geneva 
                                              11. Steingart KR, Schiller I, Horne DJ, Pai M, Boehme 
World Health Organization 2014.   
                                                    CC, Dendukuri N. Xpert MTB/RIF assay for 
                                                      pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in 
2. DOTS PLUS guidelines. Revised National 
                                                    adults. Cochrane database Syst Rev. 2014:21(1), 
Tuberculosis Control Programme, Central TB 
                                                    Cd009593.
division. Directorate General Health Services, 
Ministry of Health & Family welfare, Nirman 
                                              12. Mukherjee JS, Rich ML, Socci AR, et al.  
Bhawan New Delhi;  2008. 
                                                    Programmes and principles in treatment of multi 
3. Guidelines on programatic management of drug 
                                                    drug resistant tuberculosis. Lancet, 2004:363, 474–
resistant tuberculosis(PMDT) in india.Revised 
                                                    81.
National tuberculosis Control Programme.Central 
TB Division,Directorate of General health Services ; 
                                              13. WHO 2008. Guidelines for programmatic 
2012.
                                                      management of drug resistant tuberculosis;2011.

4. Caminero J A. Management of multidrug–resistant 
                                              14. WHO/HTM/TB/ 2014. Companion Handbook to 
tuberculosis and patients in retreatment. Eur Respir J 
                                                    the WHO guidelines for the programmatic 
2005; 25: 92836.
                                                      management of drug resistant tuberculosis.11

5. Caminero J A. A tuberculosis guide for specialist 
                                              15. Prasad R, Verma SK, Sahai S, Kumar S, Jain A.  
physicians.Paris, France: International Union Against 
                                                    Efficacy and safety of  Kanamycin, Ethionamide, 
Tuberculosis and Lung Disease, 2005:577–8
                                                    PAS and cycloserine in multi drug resistant 
                                                      pulmonary tuberculosis patients. Indian J Chest Dis 
6. Kim S J.  Drug susceptibility testing in tuberculosis: 
                                                    Allied Sci; 2006:48, 181–4.
methods and reliability of results. E Rr J, 2005:25(3), 
564–9. 
                                              16. Prasad R, Singh A, Srivastava R, kushwaha RAS, 
                                                    Garg R , Verma SK et al. Treatment outcome of 
7. WHO\HTM\TB\Treatment of tuberculosis 
                                th 
                                                    multi drug resistant tuberculosis patients in 
:guidelines for national programmes, 4ed. 420.; 
                                                    modified DOTS PLUS. ERJ;2012:40, suppl56p 
2009.
                                                    3321(abstract).





Copyright: All submissions should include a properly signed letter by the corresponding author addressed to the Editor 
stating:The copyright to this article is transferred to Era's Lucknow Medical College & Hospital, Lucknow, if the article is 
accepted for publication. The author signs for and accepts responsibility for releasing this material on behalf of any and all co–
authors. The copyright transfer covers the exclusive right to reproduce and distribute the article, including reprints, translations, 
            EJMR
photographic reproduction, microform, electronic form (offline/online) or any other reproductions of similar nature. After 
submission of this agreement signed by the corresponding author, changes of authorship or in the order of the authors listed will 
not be accepted.





                                          64