VOL.2 NO.2
                                  ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
  Review Article


            CANCER STEM CELLS IN BREAST CANCER: A REVIEW


                                     Supriya Mehrotra
                                      A. N. Srivastava 
                                  Department of Pathology

      Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003.
                                    Bandana Mehrotra
         RML Mehrotra Pathology and Research Institute, Lucknow, Uttar Pradesh, India  


ABSTRACT
This paper is written for those women who are affected from breast cancer 
                                                                    Address for correspondence 
almost one in eight women in the western world as affected with breast cancer 
with a total of about one million new cases per year worldwide; of which 35% 
                                                                    Dr. Supriya Mehrotra
                                                                        Junior Resident 
will die. Breast canricoma is eventually genetically complex entity with 
                                                                Dept. of Pathology, Era's Lucknow 
approximately 70% of patients with breast cancer has bone metastasis. They 
                                                              Medical College & Hospital, Lucknow
are associated with poor prognosis and the available treatment options are 
                                                                E.mail: Mehrotra.supriya@gmail.com
very limited. The new perspective of stem cell therapies have shown 
                                                                    Phone no : 09838099887
enhanced promises in the research aspect of the breast carcinoma 
management and prognosis.  

                                                                          R
 Keyword: Breast carcinoma, metastasis, stem cell, prognosis.

INTRODUCTION
                                                Until recently, scientists primarily worked with two 
Stem cells are undifferentiated cells which can 
                                                kinds of stem cells from animals and humans: 
differentiate into specialized cell(1). They serve as 
                                                embryonic stem cells and non–embryonic somatic or 
internal repair system, dividing limitlessly to replenish 
                                                adult stem cells(4). The primary roles of adult stem cells 
other cells as long as the person remains alive. When a 
                                                in a living organism are to maintain and repair the tissue 
stem cell divides, the new cell has the potential either to 
                                                in which they are found(5). Adult stem cells have been 
become a stem cell or become another type of cell with 
                                                identified in many organs and tissues, including brain, 
specialized function; examples include a brain cell, 
                                                  M
                                                bone marrow, peripheral blood, blood vessels, skeletal 
muscle cell, or a red blood cell (2).
                                                muscle, skin, teeth, heart, gut, liver, ovarian epithelium 
                                                and testis. They are thought to reside in a specific area of 
Stem cells are distinguished from other cell types by two 
                                                each tissue (called a "stem cell niche") (5).    
important characteristics(2). First, they are unspecialized 
cells capable of renewing themselves through cell 
                                                The detailed study of the biology of mouse stem cells 
division, sometimes after long period of inactivity. 
Secondly, under certain physiologic or experimental 
                                                led to the discovery, in 1998, of a method to derive stem 
                                  J
conditions, they can be induced to become tissue/organ–
                                                cells from human embryos and grow the cells in the 
specific cells with special functions. In some organs, 
                                                laboratory. These cells are called human embryonic 
such as the gut and bone marrow, stem cells regularly 
                                                stem cells. The embryos used in these studies were 
divide to repair and replace worn out or damaged tissues. 
                                                created for reproductive purposes through in–vitro 
In other organs, however, such as the pancreas and the 
                                                fertilization procedures. 
heart, stem cells only divide under special conditions(2). 
Given their unique regenerative abilities, stem cells offer 
                                                In 2006, researchers made another breakthrough by 
new potentials for treating diseases such as diabetes, and 
                                                identifying conditions that would allow some 
              E
heart disease (2).
                                                specialized adult cells to be "reprogrammed" genetically 
                                                to assume a stem cell–like state. This new type of stem 
Stem cells differ from other kinds of cells in the body. All 
                                                cell, called induced pluripotent stem cells(1). These are 
  
stem cellsregardless of their sourcehave three general 
                                                adult cells that have been genetically reprogrammed to 
properties: they are capable of dividing and renewing 
                                                an embryonic stem cell–like state by being forced to 
themselves for long periods; they are unspecialized; and 
                                                express genes and factors important for maintaining the 
they can give rise to specialized cell types(3).
                                                defining properties of embryonic stem cells(6).


                                            82                          CANCER STEM CELLS IN BREAST CANCER: A REVIEW



                                                CANCER STEM CELLS IN BREAST CANCER
BREAST CANCER STEM CELLS

                                                Mammary development in humans starts as a primary 
Breast cancer affects almost one in eight women in the 
                                                ectodermal outgrowth in 4–6 months old embryo. At 
Western world with a total of about one million new cases 
                                                this stage, the primary bud contains a central and a 
per year worldwide; of which 35% will eventually die 
                                                peripheral–basal cell population, which will give rise to 
(7). Breast cancer is a complex and heterogeneous 
                                                different cell layers (12).
disease with several histological and molecular 
  
manifestations within tumors and between patients(7).
                                                The epithelial buds start to form from the primary bud 
                                                in the 21–25 weeks of embryonic age. While some 
The mammary gland is a dynamic organ that goes 
                                                individuals have a few branched ducts at that point of 
through significant changes during the menstrual cycle, 
                                                  development, highly structured ductal tree together 
development, pregnancy, lactation, and involution. 
                                                with regular lobules as it is observed in adults are also 
Normal mammary gland development and homeostasis 
                                                        After birth, the effect of maternal hormones 
is a stem cell–driven process and key signaling pathways 
                                                lessens and the newborn's breast involutes. In females, 
have been identified that control these processes. 
                                                the ductal tree development and the stromal 
Mounting evidence indicates that the same genes that 
                                                enlargement continue further only during puberty(13).
control physiological organ development and function 
  
are often deregulated in cancer(8).
                                                Pathways involved in patterning and morphogenesis 
                                                during mammary gland development are also 
Stem cells are obvious targets of accumulating oncogenic 
                                                implicated in breast cancer formation. Among these are 
mutations due to their longevity and capacity for indefinite 
 
  
                                                neuregulin3 (NRG3) (an epidermal growth factor 
proliferation. It was only in 1990s Dick et al(7).established 
                                                receptor (EGFR) ligand involved in placode 
the existence of tumor initiating cells or Cancer stem cells 
                                                                          R
                                                induction), Wnt signaling (essential for midline 
from myeloid leukemia. By careful immunophenotyping 
                                                  specification), fibroblast growth factor (FGF) (critical 
and fractionation of subpopulations of tumor cells, they 
                                                for inductive signaling to the placode) and Notch 
established that only a fraction of the bulk of the myeloid 
                                                signaling important in luminal cell fate commitment 
tumor had the capacity to self–renew in–vitro and give rise 
                                                which are all frequently activated/mutated in human 
to transplantable leukemias in vivo (9).
                                                breast cancer (14).

CANCER STEM CELLS
                                                The risk of developing breast cancer is one in every 
Cancer stem cells (CSCs) are cancer cells that possess 
                                                eight women in the western world and it increases with 
characteristics associated with normal stem cells, 
                                                age. This is thought to be related to the accumulation of 
                                                  M
specifically the ability to give rise to all cell types found 
                                                multiple mutations in cells of the mammary gland over 
in a particular cancer sample. Cancer stem cells are 
                                                lifetime of women. Damaged stem cells with unlimited 
therefore tumorigenic(8). Cancer stem cells may 
                                                potential of proliferation can give rise to delayed 
generate tumors through the stem cell processes of self–
                                                cancers such as breast cancer after having a normal 
  and differentiation into multiple cell types. Such 
                                                phenotype for decades. This is important because once 
cells are proposed to persist in tumors as a distinct 
                                                it becomes possible to identify such cells; approaches 
population and cause relapse and metastasis by giving 
                                                to eliminate them would decrease the risk of breast 
                                  J
rise to new tumors. Therefore, development of specific 
                                                cancer incidence and recurrence(15). 
therapies targeted at CSCs holds hope for improvement 
of survival and quality of life of cancer patients, 
                                                The CSC hypothesis states that, although CSCs 
especially for patients with metastatic disease(10).
                                                represent a rare population of cells within a tumor, their 
                                                high tumorigenic capacity drives tumorigenesis. Due to 
Normal stem cells that acquire mutations during tumor 
                                                their intrinsic stem cell–like properties, CSC 
evolution continue to exist within tumors and are 
                                                proliferation generates more CSCs, and all the 
responsible for the initiation and maintenance of 
                                                differentiated cell types that compose the bulk of the 
neoplastic growth. Tumor initiator cells retain key stem 
              E
                                                tumor. Non–CSCs in the tumor have been shown to 
cell properties such as self–renewal and the capacity to 
                                                proliferate at a faster rate than CSCs, but have little 
generate progenitor cells, in contrast with the bulk of 
                                                tumor–initiating potential. Because CSCs exhibit 
tumor cells. There is increasing evidence that tumor 
                                                increased resistance to toxic and chemical insults, this 
initiator cells are enriched in breast cancer patients after 
                                                        subpopulation of cells is believed to underlie 
conventional treatment, indicating their intrinsic 
                                                resistance to chemotherapy and disease relapse. In fact, 
therapeutic resistance(11).
                                                the CSC model points that all CSCs must be eradicated 
                                                to eliminate a tumor and prevent its recurrence(16).


                                            83                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015



                                                  ALDH–Aldehyde dehydrogenases (ALDHs) are 
In 1994, the acute myelogenous leukemia stem cell 
                                                      +
                                                NAD(P)–dependent enzymes that detoxify aldehydes 
(LSC) was identified and characterized. Since then, 
                                                by oxidizing them to carboxylic acids. A total of 19 
despite accumulating evidence that LSCs are responsible 
                                                ALDHs are present in humans, expressed in a variety of 
for maintenance and transfer of blood cancers, 
                                                organelles and having different substrate 
researchers doubted the existence of an analogous cell 
                                                  preferences(19). Studies have shown that ALDH1 
type in solid tumors. But in 2003 an influential report 
                                                expression did not differ between BRCA1 (breast 
describing the prospective identification of human breast 
                                                cancer 1) mutation carriers (who are at increased risk of 
cancer stem cells changed the landscape of breast cancer 
                                                developing breast cancer) and non–carriers. Others 
research(17).
                                                however have shown a close correlation between 
                                                  BRCA1–deficiency and ALDH1 FLUOR positivity in 
Using human breast tumor samples, which were 
                                                clinical samples and experimental models of BRCA1–
xenografted into the mammary glands of 
                                                        cancer. Even though, numerous studies have 
immunodeficient mice, the investigators reported that a 
                  +–– 
                                                proposed the existence of breast tumor initiator cells, to 
small population of CD44/CD24/Linhuman breast 
                                                date the exact nature of these cells remain undefined 
cancer cells were enriched for tumorigenic potential. 
                                                and far from clinical utility(20).
Thus, most researches now consider that, like leukemia, 
solid tumors such as prostate, breast, colon, brain, and 
                                                BMI–1– The BMI–1 polycomb ring finger oncogene, a 
pancreatic cancers contain a small fraction of self–
                                                transcriptional repressor belonging to the Polycomb 
renewing tumorigenic cells that give rise to and maintain 
                                                group of proteins plays an important role in the 
the bulk of the tumor mass(18).
                                                regulation of stem cell self–renewal and is elevated in 
                                                several cancers(21). BMI–1 is overexpressed in several 
BREAST CANCER STEM CELL MARKERS AND 
                                                                          R
                                                high–grade, invasive ductal breast adenocarcinomas, 
THEIR USES
                                                thus supporting its role as a prognostic marker. While 
                                                BMI–1 overexpression increased self–renewal and 
ALDH–1                     GLI–1
                                                promoted epithelial to mesenchymal transition , its 
                                                knockdown reversed epithelial to mesenchymal 
BMI–1   GLI–2
                                                transition , reduced stemness, and rendered cells drug 
                                                sensitive, thus highlighting a crucial role for BMI–1 in 
CD24   IL–1 alpha/IL–1F1
                                                regulating the stemness and drug response of breast 
                                                cancer cells(22). Few studies also found a correlation 
CD44   IL–6 R alpha
                                                between BMI–1 expression and lymph node metastasis 
                                                  M
                                                in breast cancer(23–24) suggesting a role for BMI–1 in 
Connexin 43/GJA1 CXCR1/IL–8 RA
                                                cancer metastasis(25).
CXCR4   Integrin alpha 6/CD49f
                                                CD24– also known as heat stable antigen(26)
                                                Cd24 is a small cell surface protein molecule anchored 
DLL4   PON1
                                                by glycosyl–phosphotidyl–inositol in a wide variety of 
 
                                                cancer cells(27).It is heavily glycosylated and functions 
EpCAM/TROP1 PTEN
                                  J
                                                in cell–cell and cell–matrix interactions(27–29). CD24 
                                                was discovered in mice as a heat–stable antigen and was 
ErbB2/Her2
                                                used as a marker to differentiate hematopoietic cells 
                                                and neuronal cells (30–31).
first prospective identification of breast cancer stem 
 
cells from human breast cancer specimens reported that 
                                                CD24 is highly expressed in ovarian, breast, prostate, 
within lineage – (tumor cells depleted with expression of 
                                                bladder, renal, nonsmall cell carcinomas, and other 
normal antigens CD2, CD3, CD10, CD16, CD18, CD31, 
                                                human cancers(28–32). It is involved in cell adhesion 
CD64, and CD140b) population up to 35 % of cells 
          +–/low
              E
                                                and metastasis. This indicates that CD24 could be a 
displayed a CD44CD24 marker profile that was able 
                                                significant marker in tumour prognosis and diagnosis. 
to efficiently generate transplantable tumors in mice. 
              +
                                                Functionally, it is identified as an alternate ligand for P–
Interestingly, ALDH1phenotype within a number of 
                                                selectin, an adhesion receptor on platelets and 
human breast tumor samples defined a subpopulation of 
                                          + 
                                                endothelial cells(33), through which their interaction 
cancer stem cells not overlapping with the EpCAM
+ −
                                                facilitates the passage of tumor cells in blood stream 
CD44CD24 phenotype . When the cells were isolated 
          + + + −
                                                during metastasis. It increases proliferation and 
based on ALDH1EpCAMCD44CD24 phenotype, 
                                                adhesion of tumor cells to fibronectin, collagen, and 
this population was highly enriched with TIC. 


                                            84                          CANCER STEM CELLS IN BREAST CANCER: A REVIEW


                                                conditions induce tumor cell CXCR4 expression along 
lamin(32). The metastatic associations of CD24 increase 
                                                with endothelial CXCL12 expression and stimulate 
its importance as a prognostic factor and a new CSC 
                                                trans–endothelial migration towards a CXCL12 
marker high expression of CD24 is involved in tumour 
 
                                                gradient thereby facilitating the initial steps of 
progression(27)and metastasis(34).
                                                metastasis (11).
 
–CD44 is a multifunctional class I transmembrane 
                                                Delta–like ligand 4 (Dll4) is a Notch ligand that is 
glycoprotein(35) generally acts as a specific receptor for 
                                                predominantly expressed in the endothelium. Dll4 is 
hyaluronic acid, promoting migration in normal cells and 
                                                expressed in cancer associated endothelial cells, but not 
highly expressed in almost every cancer cell in its 
                                                the endothelium adjacent to non–lactating normal 
standard or variant form(36). CD44 is extensively used 
                                                breast epithelium (12).
as a surface marker for isolating CSCs from breast, 
prostate, pancreas, ovarian, and colorectal cancers (37– 
                            + 
                                                ErbB2, also known as Neu and Her2, is a type I 
38). As few as 100 cells, CD44cells promoted 
                                                membrane glycoprotein that is a member of the ErbB 
tumorigenesis in breast, and colorectal cancer displaying 
                                                family of tyrosine kinase receptors. ErbB family 
stem cell properties such as self–renewal and 
                                                members serve as receptors for the EGF family of 
differentiation. It has been suggested that CD44 is an 
                                                growth factors. Among ErbB family members, ErbB2 
important molecule for metastasis because a 
                                                is unique, it has no identified ligands. Rather, ErbB2 
nonmetastatic rat glioma cell line acquired metastatic 
                                                  heterodimerizes with the other ErbB family members 
properties when a splice variant of CD44 was ectopically 
                                                (EGFR, ErbB3, and ErbB4) to form higher affinity 
over–expressed. In addition, CD44 variant isoforms are 
                                                signaling complexes(40).
differentially expressed during pregnancy and 
involution, indicating a role in normal breast epithelial 
                                                The GLI1 transcription factor is highly expressed in 
homeostasis.
                                                                          R
                                                the IBC cell lines. There is a growing body of evidence 
                                                that shows that the downstream transcription factor 
Connexin 43 is a 43 kDa member of the alpha–type 
                                                GLI1 is an essential marker for hedgehog–pathway 
subfamily within the connexin family of transmembrane 
                                                activation(13).
proteins. It is the most common type of connexin in 
cardiac muscle cells, and also occurs in hepatocytes, 
                                                Interleukins– Produced by activated macrophages, 
astrocytes and ovary granulosa cells. Human and rat 
                                                Interleukin (IL)–1 stimulates thymocyte proliferation 
Cx43 are 98% aa identical over the entire length of the 
                                                by inducing IL–2 release, B–cell maturation and 
molecule(39).
                                                  proliferation, and fibroblast growth factor activity. IL–1 
                                                proteins are involved in the inflammatory response, 
CXCR4, also known as fusin or LESTR, is a G protein–
                                                  M
                                                being identified as endogenous pyrogens, and are 
coupled receptor member of the CXC subfamily of 
                                                reported to stimulate the release of prostaglandin and 
chemokine receptors. Human CXCR4 is 352 amino acids  
                                                collagenase from synovial cells(14).
in length with a predicted molecular weight of 40 kDa. 
The mouse and rat proteins share 91%  sequence identity 
                                                IL–6–The multifunctional factor IL–6 exerts its 
with the human protein. CXCR4 is the chemokine 
                                                activities through binding to a high–affinity receptor 
receptor for CXCL12. CXCR4 is a critical regulator of 
                                                complex consisting of two membrane glycoproteins. 
progenitor and stem cell mobilization and recruitment 
                                  J
                                                Chronic low–grade inflammation plays an important 
during development and during hematopoiesis. Ever 
                                                role in the pathogenesis of several cancer forms 
since the role of CXCR4 in breast cancer metastasis was 
                                                including breast cancer. The pleiotropic cytokine IL–6 
first documented in 2001(10). This field has moved 
                                                is a key player in systemic inflammation, regulating 
forward significantly. Many studies have been conducted 
                                                both the inflammatory response and tissue metabolism 
which confirms conclusively that increased abundance 
                                                during acute stimulations(15).
of CXCR4 in breast cancer cells is associated with 
enhanced metastatic potential. In 2011, Yagi et. al; 
                                                PON (paraoxonase/lactonase) –family members 
reported that CXCR4 is required for the migration of 
              E
                                                PON1, PON2 and PON3 are calcium–dependent 
breast cancer cells from the primary site through the 
                                                antioxidant enzymes. PON1 is secreted into the 
basement membrane. It is also implicated in trans–
                                                bloodstream associated with high–density lipoproteins 
endothelial migration via the activation of the small 
                                                (HDLs). Serum PON1 concentrations vary widely 
GTPase Rho, through the heterotrimeric G–proteins 
                                                among normal individuals, in part due to differential 
associated with it. CXCL12 acts through CXCR4 to 
                                                expression of some polymorphisms. The antioxidant 
stimulate migration and intravasation of the breast cancer 
                                                activity of PON1 and other PON members may slow 
cells. Interestingly, recent reports suggest that hypoxic 


                                            85                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015



                                                chemotherapy and are causative of metastasis. Studies 
the initiation and progression of atherosclerosis(41–42).
                                                using human cell lines and human tissues suggest that a 
                                                pattern of cell surface and functional markers define 
The PTEN gene is often mutated in primary human 
                                                these cancer stem cells(41).
tumors and cell lines, but the low rate of somatic PTEN 
  in human breast cancer has led to debate over 
                                                Approximately, 70% of patients with breast cancer 
the role of this tumor suppressor in this disease. The 
                                                have bone metastases. They are associated with poor 
involvement of PTEN in human mammary oncogenesis 
                                                prognosis and the available treatment options are very 
been implicated from studies showing that germline 
                                                        Bone metastasis usually presents with severe 
PTEN mutation in Cowden disease predisposes to breast 
                                                pain, and these symptoms are usually noted in the 
cancer, the frequent loss of heterozygosis at the PTEN 
                                                femur and pelvic region(17). Of the two types of breast 
locus and reduced PTEN protein levels in sporadic breast 
                                                cancer bone metastasis, osteolytic lesions are the most 
cancers(16).
                                                common form and cause destruction of the bone, 
                                                whereas osteoblastic lesions, which are less common, 
For solid tumors, the cell surface markers currently used 
                                                cause new bone formation. Most patients have 
to identify human cancer stem cells includes CD44, 
                                                components of both bone resorption and bone 
CD133, epithelial surface antigen (ESA) and CD24, 
                              + 
                                                formation.
either singly or in combination. The CD44 is correlated 
positively with colon, breast, prostate and pancreatic 
                            + 
                                                The metadata analysis conducted by Zhou et. al; (42) 
cancer initiator cells. Similarly, CD133cells have been 
                                                lent support to the cancer stem cell hypothesis by 
shown to initiate human glioblastoma, colon, prostate 
                                                showing a significant correlation between cancer stem 
and pancreatic cancers in mice. The phenotype of 
                                                cells and common clinical parameters, such as ER, PR, 
pancreatic and breast cancer initiator cells and normal 
                        +
                                                                          R
                                                HER2 and tumor grade. Putative stem cell markers, 
breast progenitor cells is ESA. Finally, CD24 is 
                                                particularly ALDH1, were significantly associated 
positively correlated with tumorigenicity in pancreatic 
                                                with worse survival.
cancer but negatively correlated in breast cancer, yet 

CD24cells are associated with invasive breast 
                                                High–dose chemotherapy with stem cell transplant in 
cancer(21).
                                                breast cancer cases is a way of giving high doses of 
                                                chemotherapy and replacing blood forming cells 
CD44, CD24 and ALDH1 are the most consistently used 
 
                                                destroyed by the cancer treatment. 
biomarkers to identify and characterize the breast CSC
(43).
                                                Because cancer stem cells are resistant to traditional 
                                                  M
                                                chemotherapy and radiation, we need new notes of  
CONCLUSION
                                                treatment that can be targeted directly at these deadly 
The 'tumor stem cell' theory suggests that a small 
                                                cells.
percentage of cells in a tumor harbors intrinsic 
characteristics making them resistant to treatment. This 
                                                CONFLICT OF INTEREST
could explain how patients with metastatic disease show 
                                                The authors declare that they have no competing 
clinical relapse several months after starting treatment 
                                                interests.
due to the survival of a small group of cells with unique 
                                  J
characteristics, including the ability to give rise to a new 
                                                REFERENCES
population of cells with a resistant phenotype(18).

                                                1. Tuch BE "Stem cells—a clinical update". American 
The most widely accepted model for metastasis is the 
                                                      Family Physician, 2006: 35 (9): 719–21. PMID 16969445.
'seed and soil' hypothesis postulated by Paget. He 
                                                2. Stem cell basics [Internet]. NIH. Available from 
suggested that malignant tumor cells are shed from the 
                                                            http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics1.a
primary tumor and disseminated in the entire body 
                                                      spx.
although they will metastasize when the shed 
              E
(disseminated tumor cells) and soil (secondary organ) are 
                                                3. Schöler, Hans R. "The Potential of Stem Cells: An 
compatible. Subsequently, knowledge in this area has 
                                                      Inventory". Humanbiotechnology as Social 
                                                      Challenge. Ashgate Publishing, 2007: p. 28. 
expanded significantly. However, the mechanisms 
underlying the entire process are still unclear, and 
                                                4. Stem cell basics [Internet]. NIH 2008. Available from 
currently available therapies are mainly palliative. The 
                                                          http://stemcells.nih.gov/staticresources/info/basics/S
tumor stem cell hypothesis suggests that there exists 
within cancers, a subset of cancer cells that are 
responsible for tumor recurrence following 
                                                5. Stem cell basics [Internet]. NIH 2008.Available from 


                                            86                          CANCER STEM CELLS IN BREAST CANCER: A REVIEW



                                                            http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?
      http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics4.aspx.
                                                      m=4523 
6. Stem cell basics [Internet]. NIH 2008.Available from 
 
                                                20. Christophe Ginestier,Min Hee Hur,Emmanuelle 
      http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics10.aspx.
  
                                                        Charafe–Jauffret,Florence Monville,Julie 
  
 
7. C. Ercan,P.J. van Diest,and M. Vooijs, Mammary 
                                                        Dutcher,Marty Brown,et al.ALDH1 Is a Marker 
  Development and Breast Cancer: The Role of Stem 
                                                      of Normal and Malignant Human Mammary Stem 
Cells. Curr Mol Med. 2011: Jun;11(4):270–85. 
                                                      Cellsand a Predictor of Poor Clinical Outcome . 
                                                      Cell Stem Cell. 2007 :Nov 15; 1(5): 555–567.
8. Lawson J C, Blatch G L and Edkins A L, “Cancer Stem 
 
Cells in Breast Cancer and Metastasis”,Breast Cancer 
                                                21. Christine Fillmore, Charlotte Kuperwasser.Human 
Res Treat 2009: Nov;118(2):241–54. 
                                                      breast cancer stem cell markers CD44 and CD24: 
                                                      enriching for cells with functional properties in mice 
 
9. Hoenerhoff MJ, Chu I, Barkan D, Liu ZY, Datta S, 
                                                      or in man? Breast Cancer Res. 2007: 9(3): 303.
Dinri GP et al. BMI1 cooperates with H–RAS to induce 
                                                22. Anurag N Paranjape, Sai A Balaji, Tamoghna 
an aggressive breast cancer phenotype with brain 
                                                      Mandal, Esthelin Vittal Krushik, Pradeep Nagaraj, 
metastases. Oncogene. 2009: Aug 27;28(34):3022–32. 
                                                      Geetashree Mukherjee et al. Bmi1 regulates self–
 
10. Muller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan 
                                                      renewal and epithelial to mesenchymal transition in 
ME, et al. Involvement of chemokine receptors in 
                                                      breast cancer cells through Nanog. BMC 
breast cancer metastasis. Nature. 2001:410:50–56. 
                                                        Cancer,2014:14:785/790

11. Jin F, Brockmeier U, Otterbach F, Metzen E. New 
                                                23. Kim JH, Yoon SY, Jeong SH, Kim SY, Moon SK, Joo 
insight into the SDF–1/CXCR4 axis in a breast 
                                                      JH, et al. :Overexpression of Bmi–1 oncoprotein 
carcinoma model: hypoxia–induced endothelial SDF–1 
                                                      correlates with axillary lymph node metastases in 
                                                                          R
and tumor cell CXCR4 are required for tumor cell 
                                                      invasive ductal breast cancer. Breast, 2004: 13:383–
  intravasation. Mol Cancer Res. 2012:10:1021–1031
                                                      388. 

12.  Adrian M. Jubb, Elicabeth J. Soilleux, Helen Turley, 
                                                24. Gavrilescu MM, Todosi AM, Anitei MG, Filip B, 
Graham Steers.Expression of Vascular Notch Ligand 
                                                      Scripcariu V: Expression of bmi–1 protein in cervical, 
  Delta–Like 4 and Inflammatory Markers in Breast 
                                                      breast and ovarian cancer. Rev Med Chir Soc Med 
Cancer . Am J Pathol. 2010: Apr; 176(4): 2019–2028.
                                                      Nat Iasi ,2012: 116:1112–1117. 

                                                25. Guo BH, Feng Y, Zhang R, Xu LH, Li MZ, Kung HF, 
13. Pasca di Magliano and Hebrok, 2003: Karperet al, 
                                                      et al: Bmi–1 promotes invasion and metastasis, and its 
2006.
                                                      elevated expression is correlated with an advanced 
                                                  M
                                                      stage of breast cancer MolCancer ,2011: 10:10.  
14. Gene to system breast cancer database. Available from 
    http://www.itb.cnr.it/breastcancer/php
                                                26. R & D systems. A biotech brand. Available from 
  /geneReport.php?id=3552
                                                            http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?
                                                      m=4128.
15. Dethlefsen C, Hojfeldt G, Hojman P.The role of 
intratumoral and systemic IL–6 in breast cancer. Breast 
                                                27. H. J. Lee, G. Choe, S. Jheon, S. W. Sung, C. T. Lee, 
Cancer Res Treat. 2013 Apr;138(3):657–64. doi: 
                                                      and J. H. Chung, “CD24, a novel cancer biomarker, 
  10.1007/s10549–013–2488–z. Epub 2013 Mar 27.
                                  J
                                                      predicting disease–free survival of non–small cell 
                                                      lung carcinomas: a retrospective study of prognostic 
16. Teresa Petrocelli, Joyce M Slingerland. PTEN 
                                                      factor analysis from the viewpoint of forthcoming 
deficiency: a role in mammary carcinogenesis. Breast 
                                                      (Seventh) New TNM classification,” Journal of 
Cancer Res. 2001: 3(6): 356–360.
                                                      Thoracic Oncology, 2010: 5,5,  649–657.
17. Fares Al–Ejeh, Chanel E.Smart, Brian J.Morrison, 
Georgia Chenevix–Trench, J.Alejandro Lo ́pez, Sunil 
                                                28. G. Kristiansen, K. J. Winzer, E. Mayordomo, “CD24 
R.Lakhani, et al. Breast cancer stem cells: treatment 
                                                      expression is a new prognostic marker in breast 
  resistance and therapeutic opportunities. Breast Cancer 
                                                      cancer,” Clinical Cancer Research, 2003: 9,13,  
              E
Res. 2008: 10(4): 210.
                                                      4906–4913,.  

18. Ole William Petersen, Kornelia Polyak. Stem Cells in 
                                                29. M. Pierres, P. Naquet, J. Barbet, “Evidence that 
the Human Breast Department of Cellular and 
                                                      murine hematopoietic cell subset marker J11d is 
  Molecular Medicine. Cold Spring Harb Perspect Biol 
                                                      attached to a glycosyl–phosphatidylinositol 
  2010:2:a003160.
                                                      membrane anchor,” European Journal of 
                                                      Immunology, 1987:17,12,  1781–1785.
19.  R & D systems. A biotech brand. Available from 


                                            87                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015



                                                      adhesion molecules to signaling regulators, Nature 
30. T. Springer, G. Galfre, D. S. Secher, and C. Milstein, 
                                                      Reviews Molecular Cell Biology, 2003:4,1, 33–45.
“Monoclonal xenogeneic antibodies to murine cell 
surface antigens: identification of novel leukocyte 
                                                37. S. A. Bapat, “Human ovarian cancer stem cells,” 
  differentiation antigens,” European Journal of 
  Immunology, 1978: 8, 8, 539–551.
                                                      Reproduction, 2010: 140,1, 33–41.

31. X. Fang, P. Zheng, J. Tang, and Y. Liu, “CD24: from A 
                                                38. L. Du, H. Wang, L, “CD44 is of functional importance 
to Z,” Cellular and Molecular Immunology, 2010: 7, 2, 
                                                      for colorectal cancer stem cells,” Clinical Cancer 
100–103.
                                                      Research, 2008: 14,21, 6751–6760.

32. J. Zheng, Y. Li, J. Yang, “NDRG2 inhibits hepatocellular 
                                                39. R & D systems. A biotech brand. Available from 
carcinoma adhesion, migration and invasion by 
                                                            http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?
regulating CD24 expression,” BMC Cancer, 2011: 11, 
                                                      m=3099 
article 251. 
                                                40. R & D systems. A biotech brand. Available from 
                                                          http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?m=1397
33. S. Aigner, C. L. Ramos, A. Hafezi–Moghadam., “CD24 
mediates rolling of breast carcinoma cellson P–
                                                41. R & D systems. A biotech brand. Available from 
selectin,” The FASEB Journal, 1998:12,12, 
                                                            http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?
  1241–1251.
                                                      m=3966 
34. J. E. Visvader, G. J. Lindeman, “Cancer stem cells in 
                                                42. Zhou L, Jiang Y, Yan T, Di G, Shen Z, Shao Z  et al: 
solid tumors: accumulating evidence and unresolved 
                                                      The prognostic role of cancer stem cells in breast 
questions,” Nature Reviews Cancer, 2008:8,10, 
                                                      cancer: a meta–analysis of published literatures. 
755–768.
                                                                          R
                                                      Breast Cancer Res Treat. 2010: 122:795–801. 
35. D. Naor, S. B. Wallach–Dayan, M. A. Zahalka, R. V. 
                                                43. Tracey Amanda Martin Wen Guo Jiang. Evaluation of 
Sionov, “Involvement of CD44, a molecule with a 
thousand faces, in cancer dissemination,” Seminars in 
                                                      the expression of stem cell markers in human breast 
Cancer Biology, 2008:18,  4, 260–267.
                                                      cancer reveals a correlation with clinical progression 
                                                      and metastatic disease in ductal carcinoma. 
                                                      Oncology reports. October 24, 2013: 262–272 DOI: 
36. H. Ponta, L. Sherman, P. A. Herrlich, “CD44: from 
                                                        10.3892/or.2013.2813. 


                                                  M






                                  J







              E








                                            88