VOL.2 NO.2
                                  ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
  Review Article

                                THE SECOND BRAIN

                                       Sonia Jaiswal 
 Mohd Shakeel Siddiqui 
    Navbir Pasricha 
                                   Department of Anatomy
      Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003.


ABSTRACT
The ability of the microbiota of the gut to communicate with the brain and 
influence behaviour is an emerging topic of research.The enteric 
                                                                    Address for correspondence 
microbiota  interacts with the host to form a relationship that governs 
                                                                      Dr. Sonia Jaiswal
homeostasis. Despite the unique enteric bacterial fingerprintof each 
                                                                C–381 Church Road, Indira Nagar
individual there appears to be a certain balance that confers health 
                                                                      Lucknow. 226016.
benefits. A decrease in desirable bacteria therefore leads to a disturbed 
                                                              Email: jaiswalsonia2008@ gmail.com
gastrointestinal, neuroendocrinal and immune relationship leading to a 
                                                                    Phone No– 9839020777.
diseased condition. Studies are focussing on the impact of the microbiota 
on the host specially its effect on the brain.There are many studies which 
have demonstrated germ free mice displaying altered stress response,  
neurochemistry and anxiety in comparison to normal mice. Data obtained 
from such experiments show that modulation of enteric microbiota may 
a useful strategy in stress related disorders, gastrointestinal disorders such as Irritable Bowel Syndrome (IBS) and 
                                                                          R
Inflammatory bowel disease.

Key words: Germ free mice, anxiety, microbiota, probiotics.

                                                brain to influence the activities of the intestinal cells 
INTRODUCTION
There is a lot of current research which is looking for a 
                                                such as immune cells, epithelial cells, enteric neurons 
link between the gut and brain. Scientists are of the 
                                                andsmooth muscle cells. The same cells are under the 
 
opinion that the microbiota in our intestines may have a 
                                                influence of the gut microbiota(3).
impact on our minds. There is a complex 
                                                GUT  BRAIN
bidirectional communication between the gut and the 
                                                  M
                                                The gut brain lies within the walls of the digestive 
brain thereby leading to the formation of gut brain 
                                                system. The brain and the gut are connected by an 
(GBA)(1). The gut brain axis includes the CNS (central 
                                                extensive network of neurons, many chemicals and 
nervous system), ANS (autonomic nervous system), 
                                                hormones. It provides a constant feedback about how 
ENS(enteric nervous system) and the hypothalamic 
                                                hungry we are, whether or not we are experiencing 
pituitary axis (HPA).
 
                                                stress or we have ingested a disease causing microbe(4)
The autonomic system with the sympathetic and 
                                  J
                                                The enteric nervous system is often referred to as our 
parasympathetic parts sends afferent signals arising from 
                                                “second brain”. There are a hundred million neurons 
the lumen of the attendance and transmitted through 
                                                connecting the brain to the enteric nervous system. The 
enteric spinal and vagal pathways to CNS . The 
                                                enteric nervous system is so extensive that it can act as 
hypothalamic pituitary axis is considered as an efferent 
 
                                                an independent entity without any input from our 
pathway for stress of any kind(2).
                                                central nervous system, although they are in regular 
                                                  communication. The central nervous system is in 
Environmental stress and cytokines activate the 
                                                communication with the gut via the sympathetic and 
secretion of corticotrophin from the hypothalamus thus 
              E
                                                parasympathetic partsof the autonomic nervous system 
stimulating adrenocorticotrophic hormone secretion 
                                                (Fig.1).
from the pituitary gland which causes a release of 
                                                  MICROFLORA AND GUT BRAIN AXIS
cortisol. Cortisol is a stress hormone that affects many 
                                                Both clinical and experimental research suggests an 
organs including the brain.
                                                important influence of microbiota on the GBA. Almost 
The bidirectional communication of GBA allows the 
                                                twenty years ago hepatic encephalopathy was treated 


                                            96                                      THE SECOND BRAIN



                                                effect of a combination of Lactobacillus helveticusand 
by using oral antibiotic therapy thus suggesting a gut 
   
                                                  Bifidobacteriumlongum on both human subjects and 
micro brain interaction(5).A number of researchers 
                                                rats showed that these probiotics reduced anxiety in 
suggest the role of microbiota  influencing depression 
 
                                                animals and had beneficial effects in the psychological 
and anxiety disorders(6–7). More recently their role in 
 
                                                behaviour of rats with a decrease in the level of cortisol 
autism has also been suggested (8–9).Functional gastro–
                                                (31).Some probiotics have the potential to lower 
intestinal disorders (FGID) are also linked to a disturbed 
 
 
                                                inflammatory cytokines(32–33).Lactobacillus reuteri, a 
GBA (10–12).An irritable bowel syndrome was linked 
  
                                                potential probiotic is known to modulate the immune 
with an alteration in the GBA(13–14).Evidence suggests 
 
                                                system and reduce the rise of corticosterone in mice(34).
that post infectious IBS was effectively treated with 
  
certain pro–biotics and non–systemic anti–biotics(15–17).
                                                  ANTIBIOTICS AND BEHAVIOUR
Certain researches have shown that visceral hyper–
                                                Frequent administration of antibiotics in children and 
sensitivity and symptoms of IBS can be transferred from 
 
                                                adults have shown to reduce the diverse fecalmicrobiota 
IBS patients to germ free mic(18). Thus a disruption of 
 
                                                and delay in the colonization of probiotic strains like 
GBA and gut micro–biota led to FGID(19). (Fig.1)
 
                                                  Lactobacillus(35).Thus antibiotic disruption of gut 
                                                flora has also been linked to functional gastrointestinal 
BEHAVIOURAL AND NEUROCHEMICAL 
 
                                                  symptoms(36).
CHANGES ASSOCIATED WITH GROWTH IN 
GERM FREE MICE 
                                                INFECTION AND BEHAVIOUR
Neufeld and colleagues used germ free mice to 
                                                Infections due to enteric bacterial pathogens causes 
demonstrate that when there is an absence of the normal 
                                                acute mucosal inflammation(37)and is noted as a risk 
micro–biota, it resulted in a reduction in anxiety 
 
                                                                          R
                                                factor for the development of post infectious IBS(38–
behaviour. These authors show an up–regulation in the 
                                                39).In recent studies Bercik et al sought to examine 
Brain Derived Neurotrophic factor(BDNF) in the 
                                                how chronic gut inflammation alters behaviour and 
Dentategyrus of the Hippocampus in germ free animals. 
 
                                                Hippocampal BDNF(40). There have been many 
BDNF is crucial for regulation of multiple aspects of 
                                                studies using Citrobacterrodentium as an infectious 
cognitive and emotional behaviours (20). There is a clear 
                                                agent to investigate gut brain axis function. When mice 
relationship between chronic stress states, major 
 
                                                were infected and behaviour tested at 7–8hrs following 
depression and BDNF(21). The association between 
                                                infection, there was an increase in anxiety (41) and 
anxiety and BDNF appears to be more complex with the 
                                                psychological stress which affects the intestinal 
authors finding positive, negative and no correlation 
 
                                                function and host microbe interaction(42).Enteric 
between hippocampal levels and anxiety(22–23) 
                                                  M
                                                microbiota affecting the brain function was 
Interestingly a down regulation of 5–HT autoreceptors 
 
                                                demonstrated when Campylobacter jejuni, a food 
was also present in the Dentate gyrus of germ free mice
                                                borne pathogen led to an activation of regions of the 
(24).Sudo et aldemonstrated that male germ free mice 
                                                brain involved in the processing of gastrointestinal 
have an increased stress response  (although no basal 
 
                                                sensory information in mice(43).The vagus nerve is 
changes) in the hypothalamic adrenal pituitary axis 
                                                involved in transmission of signals from the GI tract to 
function coupled with decreased hippocampal and 
 
                                                the central nervous system during a Salmonella 
cortical BDNF(25). Thus gender may play a crucial role 
                                  J
 
                                                typhimurium infection(44).To establish this fact, rats 
in the molecular studies conducted by Neufeld and 
                                                were infected with bacteria and vagotomy performed in 
colleagues. Recent data suggests that neurochemical and 
                                                half the animals 28 days prior to infection. Salmonella 
endocrine but not immune effects is seen in germ free 
 
                                                increased inflammation in the ileum and the mesenteric 
mice(26). However,inspite of these limitations the work 
                                                lymph node while it decreased the systemic immune 
of Neufeld et al did show a direct link between anxiety 
 
                                                response. Vagotomy prevented these infection 
related behaviour and microbiota(27).
                                                                .
                                                associated changes
              E
USE OF PROBIOTICS AND THEIR RELATION 
WITH BEHAVIOUR OF CENTRAL 
                                                  IRRITABLE BOWEL SYNDROME AND GUT 
NEUROTRANSMITTERS.
                                                  MICROBIOTA
Probiotics are beneficial in the treatment of the 
                                                Alterations in the Gut Microbiota in IBS
gastrointestinal symptoms of disorders such as Irritable 
                                                Alteration of the gut microbiota has been suggested as a 
Bowel Syndrome (IBS)(28) Clinical evidence supports 
                                                pathologic etiology in IBS. Change in gut flora may 
the role of probiotic intervention in reducing the anxiety 
 
                                                contribute to low–grade inflammatory responses. From 
and stress response(29–30). A recent study assessed the 

                                            97                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015





















                                                                          R








                                  Fig.1 The Gut Brain Axis 
                                                  M
                                                microbiota, but these methods also have limitations. 
clinical and epidemiologic studies, presence of small 
                                                For example, dead organisms. The exact role of this 
bowel bacterial overgrowth (SIBO) has been 
 
                                                alteration is still controversial in the pathophysiology 
demonstrated in IBS patients(45–46). GI infection or 
                                                of IBS. This is due to the limited knowledge of gut 
antibiotics can perturb the composition of gut microbiota 
                                                microbiota due to the complexity, variability and 
and this alteration has been associated with symptoms in 
 
                                                instability of the indigenous gut microbiota of human 
IBS(47). The increased quantity of gut microbiota is a 
 
                                  J
                                                  subjects(49–51).
suggested evidence of the association of gut microbiota 
with IBS; however, its prevalence in IBS is not 
                                                  Post–infectious Irritable Bowel Syndrome
consistent. Studies on the relationships between the 
                                                It has been reported that the majority of patients 
alterations in gut microbiota and GI disorders have 
                                                recovered from acute infectious colitis due to 
limitations. The diversity of bacteria and the clinical 
                                                Salmonella species, Campylobacter jejuni or Shigella 
symptoms of IBS are great and there are no exact 
 
                                                species suffer from symptoms of IBS(52–55). Post–
molecular or organic markers to diagnose IBS. The 
                                                infectious IBS is known to develop in 6%–31% of acute 
assessment of the composition of gut microbiota is 
              E
                                                infectious colitis and the risk factors include younger 
difficult and is confounded by large individual variations 
                                                age, female gender, bloody stool and duration of 
in microbiota. In addition, according to regions and 
 
                                                  diarrhea(55–57). There is a great deal of evidences for 
countries, diverse eating culture (such as consumption of 
                                                increased inflammation in patients with post–infectious 
yogurts and fermented foods) and medicinal 
                                                IBS. Mild inflammation is seen in the colonic mucosa 
administration can change the composition of gut 
 
                                                in patients with post–acute enteritis IBS. The number of 
microbiota in individuals(48). Molecular techniques are 
                                                chronic inflammatory cells in the colonic mucosa is 
widely used because of difficulties in culturing the gut 


                                            98                                      THE SECOND BRAIN



                                                acid/propionic acid are correlated with GI symptoms, 
increased in patients with IBS compared to those who do 
                                                quality of life and negative emotion. In addition, 
not develop IBS, with increases in the activation of T 
                                                antibiotic treatment may reduce the local mucosal 
cells and inflammatory cytokine expression after 3 
 
                                                engagement of bacteria to reduce the immune reaction 
months of infection(58). IL1β mRNA levels and the 
                                                between the host and the microbiota(66) performed. In 
number of enterochromaffin cells are increased in the 
                                                some studies, short–term useof non–absorbable 
colorectal mucosa of patients with IBS compared to 
                                                antibiotics including neomycin or rifaximin led to a 
those without IBS (59–60). These studies support the role 
                                                significant improvement in IBS symptoms (42–43). A 
of low–grade inflammation in the mechanism of IBS.
                                                recent paper showed that a large double–blind, placebo–
Alterations in Quantity of the Gut Microbiota
                                                controlled trial in which subjects were administered 
Alteration of the indigenous gut microbiota in the 
                                                550 mg dose of rifaximin 3 times daily for 3 weeks 
pathogenesis of IBS is not only related to the types of 
                                                  significantly relieved IBS symptoms of bloating and 
microorganisms comprising the microbiota but also to 
                                                abdominal pain and improved stool consistency in 
 
their numbers. SIBO has been suggested to play a role in 
                                                patients with IBS without constipation(46). A possible 
the generation of IBS symptoms including abdominal 
                                                explanation for this effect was suggested that the 
distention, bloating and flatulence. This is additional 
                                                antibiotics reduced bacterial products such as short–
 
indirect evidence that alterations in the gut microbiota 
                                                chain fatty acids that cause IBS symptoms(65). Total 
are pathogenic factors in IBS. SIBO might lead to 
                                                concentration of short–chain fatty acids in jejunal 
increased gas fermentation, gas production and altered 
                                                secretions of SIBO patients is significantly higher than 
 
gut movement(61–62). However, the prevalence of SIBO 
                                                in healthy control. These organic acids may affect the 
in IBS is not consistent between clinical studies varying 
                                                bowel movement and clinical symptoms as a recent 
                                                                          R
from 4% to 84%. This inconsistency is due to the 
                                                study showed that the concentrations of fecal acetic 
problems of hydrogen breath test that is commonly used 
                                                acid/propionic acid are correlated with GI symptoms, 
as a diagnostic tool. A recent study using the jejunal 
                                                quality of life and negative emotion. In addition, 
culture method showed that SIBO was observed in only 
                                                antibiotic treatment may reduce the local mucosal 
4% of patients with IBS and that the prevalence of SIBO 
                                                engagement of bacteria to reduce the immune reaction 
 
was not significantly different in IBS patients compared 
                                                between the host and the microbiota(66).
 
to healthy control groups(45). This result did not show a 
strong relationship between IBS and SIBO, but slightly 
                                                  CONCLUSION
                                                Strong evidence suggests that gut microbiota has an 
increased counts of small bowel bacteria were observed 
                                                important role in bidirectional interactions between gut 
IBS patients. Although the degree of bacterial 
                                                  M
                                                and the nervous system.There is an interaction with 
overgrowth did not meet the criteria of SIBO, this result 
                                                CNS via regulation of brain chemistry and influence on 
suggested that quantitative change of gut microbiota 
                                                the neuroendocrinal system thereby associated with 
might be associated with pathogenesis of IBS.
 
                                                stress response anxiety and memory function. Many of 
Studies using antibiotics to target the intestinal 
                                                these effects are strain specific suggesting a role of 
microbiota to treat IBS have been of non–absorbable 
                                                probiotic therapy as an adjunct for neurologic 
antibiotics including neomycin or rifaximin led to a 
                                                disorders. In addition the gut flora can be restored using 
                                  J
 
significant improvement in IBS symptoms(63–64). A 
                                                probiotics and possibly by diet. FGID and IBS are thus, 
recent paper showed that a large double–blind, placebo–
                                                now considered asmicrobiome GBA disorders.
controlled trial in which subjects were administered 550 
                                                CONFLICT OF INTEREST
mg dose of rifaximin 3 times daily for 3 weeks 
                                                The authors declare that they have no competing 
significantly relieved IBS symptoms of bloating and 
                                                interests.
abdominal pain and improved stool consistency in 
 
patients with IBS without constipation(46). A possible 
                                                REFERENCES 
              E
explanation for this effect was suggested that the 
antibiotics reduced bacterial products such as short–
                                                1. Rhee, SH., Pothoulakis, C., Mayer, EA., Principles 
chain fatty acids that cause IBS symptoms(65). Total 
                                                      and clinical implications of the brain–gut–enteric 
concentration of short–chain fatty acids in jejunal 
                                                      microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 
secretions of SIBO patients is significantly higher than in 
                                                      2009:6,306–314.
healthy control. These organic acids may affect the 
bowel movement and clinical symptoms as a recent study 
                                                2. Tsigos, C., Chrousos, GP., Hypothalamic–pituitary–
                                                      adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J 
showed that the concentrations of fecal acetic 

                                            99                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015


                                                16.  Quigley, EM.,Small intestinal bacterial overgrowth: 
  Psychosom Res, 2002:53, 865–871.
                                                      what it 77 is and what it is not. CurrOpinGastroenterol, 
3. Mayer, EA., Savidge, T., Shulman, RJ., Brain–gut 
                                                      2014:30,141–146.
microbiome interactions and functional bowel 
                                                17. Pimentel, M., Lembo, A., Chey, WD.,TARGET 
disorders. Gastroenterology, 2014:146, 1500–1512.
                                                      Study Group. Rifaximin therapy for patients with 
4. Eckburg, PB., Bik, EM., Bernstein, CN.,  Diversity of 
                                                      irritable bowel syndrome without constipation. N 
the human intestinal microbial flora. Science, 
                                                      Engl J Med, 2011:364,22–32.
  2005:308,1635–1638.
                                                18. Crouzet, L., Gaultier, E., Del'Homme, C.,The 
5. Morgan, MY. The treatment of chronic hepatic 
                                                      hypersensitivity to colonic distension of IBS patients 
  encephalopathy. Hepatogastroenterology, 1991:38, 
                                                      can be transferred to rats through their 
377–387.
                                                      fecalmicrobiota. NeurogastroenterolMotil, 2013:25, 
                                                      e272–e282.
6. Foster, JA., McVey Neufeld, KA., Gut–brain axis: how 
the microbiome influences anxiety and depression. 
                                                19. Kennedy, PJ., Cryan, JF., Dinan, TG., Clarke, G.,  
Trends Neurosci, 2013:36,305–312.
                                                      Irritable bowel syndrome: A microbiome–gut–brain 
                                                      axis disorder? World J Gastroenterol, 2014:20, 
7. Naseribafrouei, A., Hestad, K., Avershina, E.,  Correlation 
                                                      14105–14125.
between the human fecalmicrobiota and depression. 
  Neurogastroenterol Motil, 2014:26, 1155–1162.
                                                20. Zola, SM., Squire, LR., Teng, E., Stefanacci, L., 
                                                      Buffalo, EA., Clark, RE.,Impaired recognition 
8. Mayer, EA., Padua, D., Tillisch, K., Altered brain–gut 
                                                      memory in monkeys after damage limited to the 
axis in autism: comorbidity or causative mechanisms? 
                                                      hippocampal region. J Neurosci, 2000:20,  45163.
                                                                          R
Bioessays, 2014: 36, 933–999.
                                                21. O'Leary, OF., Wu X, Castren, E.,Chronic fluoxetine 
9. Song, Y., Liu, C., Finegold, SM., Real–time PCR 
                                                      treatment increases expression of synaptic proteins in 
  quantitation of clostridia in feces of autistic children. 
                                                      the hippocampus of the ovariectomized rat: role of 
Appl Environ Microbiol, 2004:70, 6459–6465.
                                                      BDNF signalling. Psychoneuroendocrinology, 
                                                      2009:34,  36781.
10. Simrén, M., Barbara, G., Flint, HJ.,Rome Foundation 
Committee. Intestinal microbiota in functional bowel 
                                                22. Bergami, M., Rimondini R, Santi S, Blum R, Gotz M, 
disorders: a Rome foundation report, 2013: 62, 159–176.
                                                      Canossa M.,Deletion of TrkB in adult progenitors 
                                                      alters newborn neuron integration into hippocampal 
11. Mayer, EA., Tillisch, K.,The brain–gut axis in 
                                                  M
                                                      circuits and increases anxiety–like behavior.,  
abdominal pain syndromes. Annu Rev Med, 2011:62, 
                                                        ProcNatlAcadSci USA, 2008:105, 15570 
381–396.
                                                23. Fuss, J., Ben Abdallah NM, Hensley FW, Weber KJ, 
12. Berrill, JW., Gallacher, J., Hood, K.,An observational 
                                                      Hellweg R, Gass P., Deletion of running–induced 
study of cognitive function in patients with irritable 
                                                      hippocampal neurogenesis by irradiation prevents 
bowel syndrome and inflammatory bowel disease. 
                                                      development of an anxious phenotype in mice. PLoS 
  Neurogastroenterol Motil, 2013:25,918–e704.
                                                      One, 2010: 5, 12769.
                                  J
13. Koloski, NA., Jones, M., Kalantar, J., Weltman, M., 
                                                24. Neufeld, KM., Kang N, Bienenstock J, Foster 
Zaguirre, J., Talley, NJ.,The brain–gut pathway in 
                                                      JA.Reduced anxiety–like behavior and central 
functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 
                                                      neurochemical change in germ–free mice. 
12–year prospective population–based study, 2012:61, 
                                                        NeurogastroenterolMotil , 2010:23, 25564.
1284–1290.
                                                25. Zola, SM., Squire, LR., Teng E, Stefanacci L, Buffalo 
14. Dupont, HL., Review article: evidence for the role of 
                                                      EA, Clark RE. Impaired recognition memory in 
gut microbiota in irritable bowel syndrome and its 
                                                      monkeys after damage limited to the hippocampal 
              E
potential influence on therapeutic targets. Aliment 
                                                      region. J Neurosci, 2000: 20, 45163.
Pharmacol Ther, 2014: 39, 1033–1042.
                                                26. Sudo, N., Chida Y, Aiba, Y.,Postnatal microbial 
15. Spiller, R., Lam, C., An Update on Post–infectious 
                                                      colonization programs the hypothalamic–
Irritable Bowel Syndrome: Role of Genetics, Immune 
                                                        pituitaryadrenal system for stress response in mice. J 
Activation, Sero– tonin and Altered Microbiome. J 
                                                      Physiol,2004: 558,  263 75.
  Neurogastroenterol Motil, 2012: 18,258–268.
                                                27. Cryan, JF., Clarke G, Grenham S, Scully P, Shanahan 


                                            100                                      THE SECOND BRAIN



                                                40. Mayer, EA.,Clinical practice. irritable bowel 
F, Dinan TG. The gut microbiome markedly influences 
                                                      syndrome. N Engl J Med , 2008:358, 16929.
hippocampal neurotransmission in the mouse: role of 
gender. abstract SFN, 2010:795, 18/FFF3.
                                                41. Spiller. R., Campbell E., Post–infectious irritable 
                                                      bowel syndrome. CurrOpinGastroenterol,  2006:22, 
28. Tuli, JS., Smith JA, Morton DB.,Stress measurements 
                                                      137
in mice after transportation. Lab Anim,1995: 29, 1328.  

                                                42. Bercik P, Verdu EF, Foster JA Chronic 
29. O'Mahony, L., McCarthy, J., Kelly, P.,  Lactobacillus 
                                                        gastrointestinal inflammation induces anxiety–like 
and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: 
                                                      behavior and alters central nervous system 
symptom responses and relationship to cytokine 
                                                      biochemistry in mice. Gastroenterology, 2010:139, 
profiles. Gastroenterology, 2005:128, 54151.
                                                      210212. 
30. Logan, AC., Katzman M.  Major depressive disorder: 
                                                43. Soderholm, JD., Yang PC, Ceponis P Chronic stress 
probiotics may be an adjuvant therapy. Med 
                                                      induces mast cell–dependent bacterial adherence and 
Hypotheses, 2005:64, 5338.
                                                      initiates mucosal inflammation in rat intestine. 
31. Rao AV, Bested AC, Beaulne TM, A randomized, 
                                                      Gastroenterology, 2002:123, 1099108.
  double–blind, placebo–controlled pilot study of a 
                                                44. Gaykema RP, Goehler LE, Lyte M. Brain response to 
probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue 
                                                      cecal infection with Campylobacter jejuni: analysis 
syndrome. Gut Pathog, 2009:1, ( 6).
                                                      with Fos immunohistochemistry. Brain 
32. Silk, DB., Davis A, Vulevic J, Tzortzis G, Gibson GR.  
                                                      BehavImmun, 2004:18, 23845.
Clinical trial: the effects of a trans–
                                                45. Wang X, Wang BR, Zhang XJ, Xu Z, Ding YQ, Ju G. 
  galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota 
                                                                          R
                                                      Evidences for vagus nerve in maintenance of immune 
and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment 
                                                      balance and transmission of immune information 
PharmacolTher, 2009:29, 50818.
                                                      from gut to brain in STM–infected rats. World J 
33. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N., Assessment of 
                                                      Gastroenterol, 2002:8, 5405.
  psychotropiclike properties of a probiotic formulation 
                                                46. Posserud. I., Stotzer PO, Björnsson ES, 
  (Lactobacillus helveticus R0052 and 
                                                      Abrahamsson H, Simrén M. Small.,intestinal 
  Bifidobacteriumlongum R0175) in rats and human 
                                                      bacterial overgrowth in patients with irritable bowel 
subjects. Br J Nutr, 2010: 26, (19).
                                                      syndrome. Gut, 2007:56, 802–808.
34. Brenner, DM., Chey WD., Bifidobacteriuminfantis 
                                                  M
                                                47. Pimentel, M., Lembo A, Chey WD.,Rifaximin 
35624: a novel probiotic for the treatment of irritable 
                                                      therapy for patients with irritable bowel syndrome 
bowel syndrome. Rev GastroenterolDisord, 2009:9, 715.
                                                      without constipation. N Engl J Med, 2011: 364, 22–32.
35. Ma, D., Forsythe P, Bienenstock J.,Live Lactobacillus 
                                                48. Quigley, EM.,Bacterial flora in irritable bowel 
reuteri is essential for the inhibitory effect on tumor 
                                                      syndrome: role in pathophysiology, implications for 
necrosis factor alpha–induced interleukin–8 expression. 
                                                      management. J Dig Dis, 2007:8,2–7.
Infect Immun, 2004:72, 530814

                                  J
                                                49. Ringel, Y., Carroll IM., Alterations in the intestinal 
36. Bravo JA, Scaravage E, Chew The probiotic 
                                                      microbiota andfunctional bowel symptoms. 
  Lactobacillus reuteri induces constitutive changes in 
                                                        GastrointestEndoscClin N Am, 2009:19,141–150, vii
central GABA receptor expression. abstract SFN  
  2010:795,17/FFF2.
                                                50. Quigley, EM., Flourie B., Probiotics and irritable 
                                                      bowel syndrome: a rationale for their use and an 
37. Bennet, R., Eriksson M, Nord CE.The fecalmicroflora 
                                                      assessment of the evidence to date. Neurogastroenterol 
of 1–3–month–old infants during treatment with eight 
                                                      Motil, 2007:19,166–172.
oral antibiotics. Infection, 2002:30, 15860.

              E
                                                51. Barbara G., Stanghellini V, Cremon C, De Giorgio R, 
38. Maxwell, PR., Rink E, Kumar D, Mendall MA.,  
                                                      Corinaldesi R.,  Almost all irritable bowel syndromes 
Antibiotics increase functional abdominal symptoms. 
                                                      are post–infectious and respond to probiotics: 
Am J Gastroenterol, 2002: 97, 1048.
                                                      controversial issues. Dig Dis, 2007: 25,245–248.
39. Petri WA Jr, Miller M, Binder HJ, Levine MM, 
                                                52. McKendrick, MW., Read NW.,Irritable bowel 
  Dillingham R, Guerrant RL. Enteric infections, 
                                                      syndrome––post salmonella infection. J Infect, 
diarrhea, and their impact on function and 
                                                      1994:29,1–3.
  development. J Clin Invest, 2008:118, 127790.


                                            101                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015


                                                60. Lee KJ, Kim YB, Kim JH, Kwon HC, Kim DK, Cho 
53. Thornley, JP., Jenkins D, Neal K, Wright T, Brough J, 
                                                      SW. The alteration of enterochromaffin cell, mast 
Spiller RC.,Relationship of Campylobacter 
                                                      cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in 
  toxigenicity in vitro to the development of 
                                                      irritable bowel syndrome and its relationship with 
postinfectious irritable bowel syndrome. J Infect Dis,  
                                                        psychological factors. J GastroenterolHepatol,  
2001:184,  606–609.
                                                      2008:23, 1689– 1694.
54. Ji, S., Park H, Lee D, Song YK, Choi JP, Lee SI.,  Post–
                                                61. Lin HC., Small intestinal bacterial overgrowth: a 
infectious irritable bowel syndrome in patients with 
                                                      framework for understanding irritable bowel 
Shigella infection. J GastroenterolHepatol, 2005: 20, 
                                                      syndrome. JAMA, 2004: 292, 852–858.
381–386.

                                                62. Lee. HR., Pimentel M.,Bacteria and irritable bowel 
55. Spiller RC., Is IBS caused by infectious diarrhea? Nat 
                                                      syndrome: the evidence for small intestinal bacterial 
    ClinPractGastroenterolHepatol, 2007:4, 642–643.
                                                      overgrowth. CurrGastroenterol Rep, 2006:8,305–311.
56. Gwee, KA.,Post–infectious irritable bowel syndrome, 
                                                63. Pimentel. M., Review of rifaximin as treatment for 
an inflammation–immunological model with relevance 
                                                      SIBO and IBS. Expert OpinInvestig Drugs, 2009: 18, 
for other IBS and functional dyspepsia. J 
                                                      349–358.
    NeurogastroenterolMotil, 2010:16, 30–34.

                                                64. Pimentel M, Chatterjee S, Chow EJ, Park S, Kong 
57. Marshall, JK, Thabane M, Garg AX, Clark WF, 
                                                      Y.,Neomycin improves constipation–predominant 
Salvadori M, Collins SM.,Incidence and epidemiology 
                                                      irritable bowel syndrome in a fashion that is 
of irritable bowel syndrome after a large waterborne 
                                                      dependent on the presence of methane gas: 
outbreak of bacterial dysentery. Gastroenterology,  
                                                      subanalysis of a double–blind randomized controlled 
2006:131, 445–450.
                                                                          R
                                                      study. Dig Dis Sci, 2006:51,  1297–1301.
58. Rana, SV., Sinha SK, Sikander A, Bhasin DK, Singh 
                                                65. Høverstad. T., Carlstedt–Duke B, Lingaas E,  
K.,Study of small intestinal bacterial overgrowth in 
                                                      Influence of oral intake of seven different antibiotics 
North Indian patients with irritable bowel syndrome: a 
                                                      on faecal short–chain fatty acid excretion in healthy 
case control study. Trop Gastroenterol, 2008:29, 23–25.
                                                      subjects. Scand J Gastroenterol, 1986:21, 997–1003.

59. Gwee, KA., Collins SM, Read NW,Increased rectal 
                                                66. Tana C, Umesaki Y, Imaoka A, Handa T, Kanazawa 
mucosal expression of interleukin 1 beta in recently 
                                                      M, Fukudo S.,Altered profiles of intestinal microbiota 
acquired post–infectious irritable bowel syndrome. 
                                                      and organic acids may be the origin of symptoms in 
Gut, 2003:52, 523–526.
                                                      irritable bowel syndrome. NeurogastroenterolMotil, 
                                                  M
                                                      2010:22, 512–519, e114–e115.





                                  J







              E








                                            102