VOL.2 NO.2
                                  ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Short Communication


PREVENTION OF MULTI DRUG RESISTANT,EXTENSIVELY DRUG RESISTANT 

              AND TOTAL DRUG RESISTANT  TUBERCULOSIS

                                     RajendraPrasad 
  
                              Department of Pulmonary Medicine
      Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003.
                                      Nikhil Gupta
                                  Department of Medicine
      Era's Lucknow Medical College and Hospital, Lucknow, Uttar Pradesh India– 226003. 


INTRODUCTION
Tuberculosis  occurs world wide and remains an 
                                                            Address for correspondence 
important cause of morbidity and mortality in many 
countries.In 2013 there were an estimated 9 million new 
                                                              Prof. RajendraPrasad 
  
                                                                Professor and Head
cases of tuberculosis and an estimated 11 million 
                                                          Director Medical Education and 
prevalent cases causing death to 1.5 million people 
                                                          Department of Pulmonary Medicine
globally. There were an estimated 2.2 million (26% of the 
                                                          Email.: rprasadkgmc@gmail.com
total cases) new cases in India and 0.28 million people 
                                                            Phone no: +91 9415021590
died  in our country due to tuberculosis in 2013. It is a 
cause for concern as India stands first in terms of absolute 
number of cases, closely followed by China (1). It is a 
                                                                          R
                                                The Global Tuberculosis Report 2014 estimated that 
real paradox because pathogenesis, transmission, 
                                                3.5% of newly diagnosed and 20.5% of previously 
prevention, diagnosis and specific therapy are all well 
                                                treated Tuberculosis cases had MDR–TB. It has been 
known for tuberculosis.
                                                estimated that 480,000 MDR TB cases emerged and 
                                                210,000 death occurred due to MDR –TB  in 2013  
Ideally good chemotherapy should achieve 100% 
                                                globally. In India estimates showed that the prevalence 
sputum conversion provided correct regimens are 
                                                of MDR–TB among new and previously treated 
prescribed and taken. There will be hardly any relapse if 
                                                patients was 2.2% and 15% respectively. It is estimated 
duration of treatment has been sufficient and there will be 
                                                that 99,000 cases of MDR–TB emerge every year of 
no emergence of drug resistance. Every treatment failure 
                                                which 62,000 were among notified cases of TB in 2013. 
should be regarded as a failure by the doctor. He has 
                                                  M
                                                XDR–TB has been reported in all regions of the world 
either prescribed a bad or unreliable regimen or he has 
                                                  it has become a serious emerging threat to global 
failed to ensure that the patient takes the regimen as 
                                                public health especially in countries with a high 
prescribed (2–4). Drug resistant tuberculosis has been 
                                                prevalence of Human Immunodeficiency Virus (HIV). 
reported since the early days of introduction of anti TB 
                                                9 % of MDR–TB cases were found to have XDR–TB. To 
chemotherapy, but multidrug resistant tuberculosis 
                                                date, a cumulative total of 100 countries have 
(MDR–TB) and extensively drug resistant 
                                                confirmed at least one case of XDR–TB (1). Although 
tuberculosis(XDR–TB) and more recently total drug 
                                  J
                                                isolated reports, both published and unpublished 
resistant tuberculosis (TDR–TB) has been an area of 
                                                ,indicate the existence of XDR–TB in India, it is not 
growing concern, and is posing threat to global efforts of 
                                                possible as yet to estimate its magnitude and 
tuberculosis control.  Prevalence of Drug Resistant TB 
                                                distribution from the available data. According to the 
mirrors the functional state and efficacy of tuberculosis 
                                                data reported on XDR–TB from India, it varied from 
control programmes and realistic attitude of the 
 
                                                1.5% to 11% of MDR–TB cases.XDR–TB(11–14) has 
community towards implementation of such 
 
                                                raised the possibility that the current drug susceptible 
programmes.Poor(5) TB control generates MDR–TB 
            nd
                                                TB will be replaced with a form of TB with severely 
and the misuse of 2 line drugs generates XDR–TB and 
              E
                                                restricted treatment options. This would halt the 
TDR–TB. Drug resistance in our country is due to 
                                                progress made in recent years to control TB globally. 
inadequate tuberculosis control services, less well 
                                                Thus it is evident that, MDR–TB, XDR–TB and TDR–
trained doctors in modern chemotherapy, wide spread 
                                                TB is a man made problem and its emergence can be 
inadequate treatment by private practitioner of various 
                                                prevented. Management of MDR–TB and XDR–TB is 
systems of medicine and quacks and inadequate 
                                                more difficult, complicated, challenging and more 
management of already drug resistant tuberculosis6– (
                                                costlier and so the saying “Prevention is better than 
10). Drug resistant tuberculosis is one of the important 
                                                cure” holds strength here. The present write up gives an 
reasons of morbidity and mortality in tuberculosis

                                            109PREVENTION OF MULTI DRUG RESISTANT,EXTENSIVELY DRUG RESISTANT AND TOTAL DRUG RESISTANT  TUBERCULOSIS



                                                anti tuberculosis drugs available at present. 
overview of general principles for treatment of 
                                                Development of resistance to rifampicin will lead to 
Tuberculosis  for the prevention of MDR–TB, XDR–TB 
                                                multi drug resistant tuberculosis (MDR–TB). 
and TDR–TB.

                                                11. Relapse after good and adequate treatment is 
GENERAL PRINCIPLES FOR THE  
                                                rare.  If relapse has occurred after good and adequate 
PREVENTION OF MDR, XDR AND TDR–TB
                                                treatment or after too short duration of regular 
General principles for treatment of Tuberculosis  for the 
                                                treatment, such cases can be treated with previously 
prevention of MDR, XDR and TDR–TB are as follows
                                                used drug regimens. Five drug ( 2SHREZ / 1HRZE / 
                                                5HRE) regimen would be much effective and safe (15).
1. No single drug therapy for treatment of 
tuberculosis as  drug resistance usually follows and is 
                                                12. In the group of previously treated patients with 
permanent. Never add a single drug to a failing regimen. 
                                                one or several courses of chemotherapy and who remain 
If he is getting worse , his bacilli may be resistant to all 
                                                sputum positive (by smear and/or culture) three sub 
drugs being used. Adding one drug is the same as giving 
                                                populations can be observed.(a)Patients existing bacilli 
one drug alone. The patient will soon develop resistance 
                                                still sensitive to all drugs.(b) Patients existing bacilli 
to the new drug also  (15).
                                                resistant to atleast isoniazid but sensitive to rifampicin.
                                                (c ) Patients bacilli resistant to atleast,isoniazid and 
2. All the drugs should be administered in single 
                                                rifampicin.The respective proportion of the three 
dose preferably, as serum peak concentration of drug has 
                                                subpopulations varies according to chemotherapy 
greater and more prolonged inhibitory effect on tubercle 
                                                applied in the community and number of courses of 
bacilli compared to minimum inhibitory concentration 
                                                chemotherapy and type of regimens received by the 
(MIC) in the serum following administration of the same 
                                                                          R
                                                patients.In the patients who have failed after the first 
dose in  divided doses (16–17).
                                                course of chemotherapy, the proportion of patients 
                                                existing bacilli sensitive to all drugs is usually higher 
3. Use only standard, time tested drug regimens 
                                                than the proportion of two other subpopulations. For 
recommended by various national and international 
                                                such patients WHO retreatment regimens of five drugs 
agencies.
                                                  (2SHRZE/1HRZE/5HRE)  under direct supervision can 
                                                cure majority of patients having either sensitive bacilli or 
4. Use drugs in adequate doses and for adequate 
                                                bacilli resistant to isoniazid and/or streptomycin but still 
duration.
                                                sensitive to rifampicin (15–23).
5. Never use unreliable chemotherapy even for a 
                                                  M
                                                13. In patients who have failed after several courses 
short time.
                                                of previous treatment perhaps with bad or unreliable 
                                                drug regimens or after two or more courses of 
6. Always prescribe good quality medicines if you 
                                                chemotherapy under National Tuberculosis Control 
are prescribing fixed dose combinations, make sure that 
                                                Programme (last being the fully supervised standard 
they are of good quality as supported by frequent 
                                                WHO retreatment regimen of five drugs),the 
bioavailability test (18–20).
                                                proportion of patients with MDR– TB can be as much as 
                                  J
                                                50–70%. Treatment of such patients requires expertise 
7. Be kind and sympathetic to the patient. He is much 
                                                as planning of treatment is very complex and a mistake 
more likely to come back and complete his treatment if 
                                                at this stage can be fatal (23–25).
he has confidence in you and believes that you are his 
well–wisher.
                                                14. Early suspicion, diagnosis and appropriate 
                                                treatment of MDR–TB is essential to prevent morbidity, 
8. Follow up the patient regularly, motivate and 
                                                mortality and transmission of MDR–TB.  MDR–TB 
make sure that patient takes full recommended course of 
                                                suspect refers to any patient who fails a new treatment 
treatment for adequate duration. If possible make sure 
                                                regimen (Cat I) or any Cat II patient who remains smear 
that some one sees the patient taking every dose (directly 
              E
                                                positive at the end of the fourth month of treatment or later 
observed therapy).
                                                (26–27). Ideally every such patient should be subjected to 
                                                culture and Drug Sensitivity Testing (DST) for 
9. Always assess adverse effects due to medications 
 
                                                Mycobacterium Tuberculosis from a quality accredited 
and address them quickly and adequately(21–22).
                                                laboratory before starting a retreatment regimen. 
                                                Subsequently when the culture and DST report confirms 
10. Use rifampicin only in tuberculosis or leprosy. 
                                                MDR–TB, an appropriate treatment regimen containing 
Avoid misuse of rifampicin as it is one of the most potent 


                                            110                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015



                                                there is localized disease. Under programmatic 
atleast 4 new drugs, the patient has not taken previously or  
                                                management of drug resistance tuberculosis (PMDT), 
to which the bacilli is considered to be sensitive are  
                                                government of India has a standardized treatment for 
given.There are 5 groups of Anti Tuberculosis drugs. 
                                                the management of XDR–TB patients. Prospectively 
Include drugs from group 1to5 in hierarchical order. Use 
                                                named “CAT V”, the regimen is expected to consist of 7 
any first line oral agent such as Pyrazinamide, Ethambutol, 
                                                drugs, with 2 reserve/substitute drugs. All drugs are to 
Rifabutin (Group–1) to which isolate is sensitive, use one 
                                                be given on a daily basis under supervision of a DOT 
injectable– Kanamycin, Capreomycin, Amikacin (Group–
                                                provider. The Category V regimen would be of (24–30) 
2), one fluroquinolone–Levofloxacin, Moxifloxacin , 
                                                months duration, with 6–12 months Intensive Phase (IP) 
Ofloxacin (Group–3) and  add as many second line 
                                                and 18 months Continuation Phase (CP). The Intensive 
bacteriostatic agents–Ethionamide, Protionamide, 
                                                Phase will consist of Capreomycin, PAS, Moxifloxacin, 
Cycloserine, Terizidone and Para–aminosalicyclic acid  
                                                High dose–INH (600–900mg), Clofazamine, Linezolid 
(Group–4) to makeup atleast 4 effective drugs. Group–5 drug 
                                                and Amoxycillin / Clavulanate while the Continuation 
such as Bedaquiline, Delamanid, Clofazimine, Linezolid, 
                                                phase will consist of PAS, Moxifloxacin, High dose–
Amoxicillin / Clavulanate, Thiacetazone, Imipenem / 
                                                INH (600–900mg), Clofazamine, Linezolid, and 
Cilastatin, High–dose Isoniazid and Clarithromycin are not 
                                                Amoxycillin/ Clavulanate. Reserve/Substitute drugs 
recommended for routine use except where an adequate 
                                                would be Clarithromycin and Thiacetazone. The 
regimen is impossible with Group (1–4). Do not use 
                                                change from IP to CP will be done only after 
ciprofloxacin as antitubercular drug. In standardized 
                                                achievement of culture conversion i.e. 2 consecutive 
treatmentDrug Resistance Surveillance (DRS) data from 
                                                negative cultures taken at least one month apart. In case 
representative patient populations are used to base regimen 
                                                of delay in culture conversion, the IP will be extended 
design in the absence of individual DST. All patients in a 
                                                from 6 months up to a maximum of 12 months.
defined group or category receive the same regimen. This 
                                                                          R
 
type of treatment regimen is followed in resource poor, low 
                                                6. Avoid widespread misuse of second line anti–
income nations like India. The Govt of India has thereby 
                                                tuberculosis drugs (SLD's) like ethionamide / 
introduced the CAT IV as standardized treatment for MDR–
                                                prothionamide, cycloserine, PAS, kanamycin / 
TB patients which consists of 6–9 months of intensive phase 
                                                capreomycin ,flouroquinolones (levofloxacin, 
comprising of Kanamycin, Levofloxacin, Ethionamide, 
                                                ofloxacin, moxifloxacin), clofazimine, macrolides etc. 
Cycloserine, Pyrazinamide, Ethambutol followed by 18 
                                                in suspected resistant cases if you are not well trained to 
months of continuation phase comprising of Levofloxacin, 
                                                manage such cases as these are the only drugs available 
Ethionamide, Cycloserine and Ethambutol. Para–amino 
                                                at present which have some hope of cure. 
salicylic acid  is included in the regimen as a substitute drug 
                                                Inappropriately using these valuable drugs might 
if any bactericidal drug (Kanamycin, Levofloxacin, 
                                                  M
                                                convert a MDR–TB case into extensively drug resistant 
Ethionamide and Pyrazinamide) or two bacteriostatic drugs 
                                                tuberculosis (XDR–TB) and total drug resistant 
(Ethambutol and Cycloserine) are not tolerated. All care 
                                                tuberculosis (TDR–TB).A preliminary study by the 
providers must use proper  and appropriate  regimens in 
                                                author among sixty  MDR suspect patients showed  
MDR and XDR–TB patients. 
                                                88.8% of MDR and 72.2%  MDR suspect cases had 
                                                taken   SLD's for more than one month.The most 
15. Treatment of XDR–TB is more difficult and 
                                                commonly used SLD was flouroquinolones   (63.36%), 
expensive. Less powerful second line and group five 
                                  J
                                                ethionamide (47.72%) and kanamycin (40.9%) (28).
drugs are required for treatment. Hierarchical system of 
drug groups usage applies in XDR–TB also. Atleast 5 
                                                17. Some Physicians feel keeping certain drugs in 
drugs with proven susceptibility or which are most likely 
                                                reserve but this is a serious error. It is a prescription for 
to be effective should be used.Use any Group 1 agents 
                                                losing one battle after another. Physicians treating such 
that may be effective. Use an injectable agent to which the 
                                                patient should note that the most powerful drugs 
strain is susceptible and consider an extended duration of 
                                                available should be used initially and in maximum 
use (12 months or possibly the whole treatment). If 
                                                combination so as to ensure that the first battle is won 
resistant to all injectable agents, it is recommended to use 
                                                and won permanently.
one the patient has never used before.(strain may be 
              E
resistant to injectable in vitro, though not necessarily in–
                                                18.  Treatment of Tuberculosis benefits both the 
vivo). Use a later–generation fluoroquinolone such as 
                                                community and the patient. Thus any public/private 
moxifloxacin. Use all Group 4 agents that have not been 
                                                health care provider undertaking to treat a patient with 
used extensively in a previous regimen or any that are 
                                                TB is assuming an important public health 
likely to be effective. Use two or more agents from Group 
                                                responsibility that includes not only prescribing an 
5. Consider high–dose isoniazid treatment if low–level 
                                                appropriate regimen but also ensuring adherence to the 
resistance is documented.  Consider adjuvant surgery if 


                                            111PREVENTION OF MULTI DRUG RESISTANT,EXTENSIVELY DRUG RESISTANT AND TOTAL DRUG RESISTANT  TUBERCULOSIS



                                                of second–line drugs in every patient of MDR–TB must 
treatment until treatment is completed. Therefore the 
                                                be ensured to cure existing MDR TB, to reduce 
responsibility for successful treatment of TB is placed 
                                                  transmission of MDR–TB and to prevent XDR–TB and 
primarily on the provider or program initiating 
 
                                                TDR–TB.
therapy, rather than on the patient(29–32). All 
measures should be taken to ensure adherence by 
persuading and encouraging  such patients and their 
                                                  CONFLICT OF INTEREST
family members not to stop treatment despite all its 
                                                The authors declare that they have no competing 
discomfort as it is the  last that stands between the 
                                                interests.
patient and death (24–25).
                                                  REFERENCES
19. Delay in recognition of MDR–TB, prolonged 
                                                1. World Health Organization. Global Tuberculosis 
periods of infectiousness, crowded wards, and mixing 
                                                      Report 2014.Reportno. WHO / HTM / 
TB and HIV patients all contribute to nosocomial 
                                                        2014.08.Geneva World Health Organization 2014.
transmission. However, in view of its seriousness, 
                                                2. Crofton J. The Prevention and management of drug 
every programme or physician attempting to treat 
                                                      resistant tuberculosis. Bull Int Un Tuberc Lung 
MDR–TB should also undertake a systematic review 
                                                      Dis,1987:62:6–11
of current practices and ensure that everything 
possible is done to prevent transmission among 
                                                3. Prasad R, Gupta N.Clinical Tuberculosis: Diagnosis 
patients and to staff by implementation of adequate 
                                                      and Treatment.Jaypee Brothers Medical Publishers. 
infection control precautions (33) .
                                                      First Edition, 2015: 367–73.
20. Extrapulmonary Drug resistant tuberculosis is 
                                                4.   Prasad RMDR TB: Current Status (Review article) 
                                                                          R
treated with the same strategy and duration as pulmonary 
                                                      .Indian J Tub, 2005: 52: 121–31.
Drug–resistant tuberculosis. If the patient has symptoms 
suggestive of central nervous system involvement and is 
                                                5.     Prasad R, Gupta N, Singh M. Multi Drug Resistant 
infected with Drug–resistant Tuberculosis, the regimen 
                                                      Tuberculosis: Trends and control.Indian J Chest Dis 
should use drugs that have adequate penetration into the 
                                                      Allied Sci, 2014: 56:237–46.
 
central nervous system(34). Rifampicin, isoniazid, 
                                                6.    Performance in Private Sector in Several Parts of 
pyrazinamide, protionamide / ethionamide and 
                                                      World, International Standards for TB Care. Lancet 
cycloserine have good penetration into the cerebrospinal 
                                                      Infect Dis, 2006:6:710–25 .
fluid (CSF); Kanamycin,amikacin and capreomycin do 
so only in the presence of meningeal inflammation; PAS 
                                                7.  Udwadia Z F, Pinto L M,Uplekar M W. Tuberculosis 
                                                  M
and ethambutol have poor or no penetration. The 
                                                      management by Private practioners in Mumbai, 
fluoroquinolones have variable CSF penetration, with 
                                                      India: Has anything changed in two decades.Plos 
better penetration seen in the later generations.
                                                      one, 2010 : 5(8) : e12023. 

CONCLUSION
                                                8. Prasad R, Nautiyal RG, Mukherji PK, Jain A, Singh 
Emergence of multi–drug resistant tuberculosis 
                                                      K, Ahuja RC. Treatment of new pulmonary 
(MDR–TB), extensively drug resistant tuberculosis 
                                                      tuberculosis patients: what do allopathic doctors do 
                                  J
(XDR–TB) and total drug resistant tuberculosis (TDR–
                                                      in India? Int J Tuberc Lung Dis, 2002:6:895–902
TB) is a man–made problem and is always due to 
medical error. If our tuberculosis control programme 
                                                9. Satyanarayana S,Subbaraman R,Sheta P,Gore G,Das 
is effectively implemented, all doctors can prescribe 
                                                      J,Cattamanchi A et al. Quality of tuberculosis care in 
reliable regimens using reliable drugs and if they can 
                                                      India:a systematic review. Int J Tuberc lung Dis .23 
ensure (by directly observed treatment and education 
                                                      April 2015 http://dx.doc.org/10–5588/Ijt ld.15.0186
of the patient and his family) that it is taken as 
prescribed, virtually all patients should be cured 
                                                10. Vandan N,Ali M, Prasad R, Kurriwa C.Physicians 
without any relapse and no drug resistance should 
              E
                                                      Knowledge regarding the recommended Anti 
occur. Laboratory services for  early diagnosis and 
                                                      tuberculosis prescribed medication Regimen: A 
adequate and proper treatment of MDR–TB and XDR–
                                                      crosssectional survey from Lucknow, India. SouthEast 
TB must be strengthened .  It must be emphasized that 
                                                      J Trop Med Public Health, 2008:39:1072–75
optimal treatment of MDR–TB alone will not curb the 
epidemic. Efforts must be focused on the effective use 
                                                11. Jain A,Dixit P, Prasad R.Pre XDR and XDR in MDR 
of first line drugs in every new patient so as to prevent 
                                                      and ofloxacin and kanamycin resistance in non MDR 
the ultimate emergence of MDR–TB. The proper use 
                                                        mycobacterium tuberculosis isolates.Tuberculosis, 


                                            112                                                                                        VOL.2 NO.2
                              ERA’S JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
Jul.–Dec.2015


                                                      Respir Dis, 1986:133:423–30.
2012:92:404–6

                                                24. Iseman MD.Treatment of multidrug resistant tub. N 
12. Udwadia Z, Jain S, Rodrigues C, Mehta A.XDR–TB 
in India: What's in a name? The Lancet Infectious 
                                                      Engl J Med,1993:329:784–91.
diseases, 2007:7:441–2
                                                25. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the 
13. Mondal R, Jain A. XDR Mycobacterium 
                                                      management of drug resistant tuberculosis. W.H.O. 
tuberculosis isolates, India(letter). Emerg Infect Dis 
                                                      Global Tuberculosis Programme, Geneva, 1997: 
2007 .Availablefrom http : / www . cdc . gov / EID / 
                                                        W.H.O./TB/96, 210.
content/13/9/ 1429.htm

                                                26. DOTS PLUS guidelines, Revised National 
14. Thomas A, Ramachandran R, Rehman F et al. 
Management of Multi Drug Resistant Tuberculosis 
                                                        Tuberculosis Control Programme, Central TB 
in the field : Tuberculosis Research Centre 
                                                      Division Directorate General Health Services, 
  Experience. Indian J Tuberc, 2007:54: 117–24. 
                                                      Ministry of Health & Family welfare, NirmanBhawan 
                                                      ,New Delhi.Sep 2008.
15. J A Caminero. Management of multidrug resistant 
tuberculosis and patients in retreatment. EurRespir J, 
                                                27. Guidelines on programatic management of drug 
  2005:25:928–36. 
                                                      resistant tuberculosis(PMDT) in india.Revised 
                                                      National tuberculosis Control Programme.Central 
16. Tuberculosis Research Centre, Indian Council of 
                                                      TB Division,Directorate of General health 
Medical Research. Low rate of emergence of drug 
                                                        Services.May 2012
resistance in sputum positive patients treated with 
short course chemotherapy. Int J  Tuberc  Lung Dis, 
                                                28. Prasad R. Hosmane G, Singh A, Verma SK, Garg R, 
                                                                          R
2001:5:40–5.
                                                      Kushwaha RAS, Verma S, Anand S, Narayan KV.A 
                                                      study of prescription of second line drugs in chronic 
17. Tuberculosis Chemotherapy Centre Madras. A 
                                                      tuberculosis patients before confirmation of multi 
concurrent comparison of INH and PAS with 3 
                                                      drug resistance. Proceedings of European 
regimens of INH alone in the domiciliary treatment 
                                                      Respiratory Society (ERS) Annual Congress 2010 at 
  pulmonary tuberculosis in South India. Bulletin of 
                                                      Barcelona, Spain on 18th–22nd Sept.2010 (Abstract).
the World Health Organisation,1960:23;535–85

                                                29. Centers for Disease Control and Prevention. 
18. Acocella G. Studies of bioavailability in man. Bull 
                                                      Treatment of tuberculosis: American Thoracic 
Int Un Tuberc Lung Dis, 1989: 64:40–2.
                                                      Society, CDC, and Infectious Diseases Society of 
                                                  M
                                                      America. MMWRMorb Mortal Wkly Rep, 
19. Editorial. Multidrug formulations. Ind J Tub, 
                                                        2003:52(RR–11),44.
  1988:35:161.
                                                30. Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National 
20. Good manufacturing practices for pharmaceutical 
                                                        Programmes.World Health Organisation–Geneva 
products. WHO Expert Committee on 
                                                        1993,1997,2003,2009.
  Specifications for Pharmaceutical Preparations. 
                                  J
Thirty–second report. Geneva,World Health 
                                                31. International standard for TB care,tuberculosis 
  Organization,1992 (WHO Technical Report Series, 
                                                      coalition for technical assistance,The Hauge 
No..823), Annex 1.
                                                      2006,2009,2014

21. Guidelines for the programmatic management of 
                                                32. World Health Organisation standard for TB care in 
drug–resistant tuberculosis – WHO 2008– 2011.
                                                      India.2014

22. Companion Handbook to the WHO guidelines for 
                                                33. Basu S et al. Prevention of nosocomial transmission 
the programmatic management of drug resistant 
              E
                                                      of extensively drug resistant tuberculosis in rural 
    tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014,11.
                                                      South African district hospitals: an epidemiological 
                                                      modelling study. Lancet, 2007:370:1500–7.
23. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug 
                                                34. Holdiness MR. Cerebrospinal fluid pharmokinetics 
resistance on the response to short course 
                                                      of antituberculosis drugs. Clinical Pharmacokinetics, 
  chemotherapy of Pulmonary Tuberculosis. Am Rev 
                                                      1985, 10:532–4.



                                            113